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流感季節(jié),拿什么來(lái)應(yīng)對(duì)?

來(lái)源:珀金埃爾默企業(yè)管理(上海)有限公司   2019年07月11日 15:46  

 

流感季節(jié),多發(fā)感冒。但是流感的多發(fā)缺乏有效的治療手段。血凝素(Hemagglutinin,HA)是指紅血球凝聚素,呈柱狀,能與人、鳥(niǎo)、豬豚鼠等動(dòng)物紅細(xì)胞表面的受體相結(jié)合引起凝血,故而被稱(chēng)作血凝素。血凝素在病毒導(dǎo)入宿主細(xì)胞的過(guò)程中扮演了重要角色。血凝素具有免疫原性,抗血凝素抗體可以中和血凝素。中和抗體結(jié)合HA后可以有效抑制HA的構(gòu)像變化,抑制病毒的導(dǎo)入,其中CR6261是其中非常有效的一種。

 

但是中和抗體是一種無(wú)法口服、使用不方便的治療方案。因此荷蘭Janssen Prevention Center的研究人員將這種抗體的結(jié)合位點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物,篩選出了可以模擬這種中和抗體的小分子。

本文構(gòu)建了AlphaLISA competition assay,用于小分子化合物的篩選,首先選擇HB80.4作為標(biāo)準(zhǔn)化合物,使用His標(biāo)簽作為標(biāo)記,HA采用生物素化標(biāo)簽。采用親和素包被的供體微珠和anti-His的受體微珠構(gòu)成了篩選方案。

 

利用ALPHAlisa的方法成功的篩選了~ 500,000個(gè)小分子化合物,終獲得了300個(gè)有結(jié)合活性的化合物。在輪篩選中,JNJ7918是其中活性好的化合物,研究人員進(jìn)一步進(jìn)行構(gòu)效分析,對(duì)化合物結(jié)果進(jìn)行更改,同樣構(gòu)效分析采用的方法也是ALPHAlisa。改造后的JNJ6715的活性比較JNJ7918有了很大提升。

 

但是JNJ6715的溶解度和藥代動(dòng)力學(xué)都不理想,進(jìn)一步改造得到了JNJ8897和JNJ4796,這兩者在小鼠實(shí)驗(yàn)上取得了有效的進(jìn)展。

 

采用ATPlite試劑盒檢測(cè)human bronchial epithelial cell的ATP進(jìn)行毒性檢測(cè)。JNJ4796基本沒(méi)有細(xì)胞毒性。

 

文章終解析了JNJ4796化合物的結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點(diǎn)。

 

 

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