肥胖是包括2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）在內的一系列全身和慢性疾病的主要危險因素。雖然高脂飲食（HFD）通常被認為是會導致肥胖的，但膳食脂肪酸的含量也是飲食誘導肥胖（DIO）的關鍵因素。然而，目前人們還不太了解脂質對肥胖的影響。 由于n-6多不飽和脂肪酸（PUFA）的攝入量日益增加，尤其在西方國家，評估膳食中n-6 PUFA對肥胖受試者的潛在影響非常重要。

炎癥標志物的升高與肥胖相關代謝性疾病包括T2D風險增加有關。DIO在能量穩(wěn)態(tài)關鍵的基底下丘腦中引起代謝性炎癥。這個過程是由小膠質細胞積聚和激活介導的，將導致瘦素抵抗，從而促進食欲和食物攝入。同時，與肥胖有關的代謝并發(fā)癥的發(fā)展是性別二態(tài)性的。絕經前婦女體內的17β-雌二醇和雌激素受體α（ERα）使她們免受肥胖癥的不利影響。HFD通常被認為是通過下丘腦調控PGC1α和ERα以性別特異性的方式促進炎癥。然而，n-6 PUFA攝入是否是性別依賴性地影響炎癥和肥胖相關疾病尚不清楚。

腸道微生物組成的改變與肥胖和相關的代謝綜合征有關。肥胖誘導的腸道生態(tài)失調損害腸道健康，從腸道微生物群釋放的內毒素脂多糖（LPS）會進入血液。LPS的這種內流依次激活TLR4依賴性信號傳導，導致炎癥和胰島素抗性（IR）。此外，微生物代謝副產物短鏈脂肪酸（SCFA）被認為是宿主能量的重要來源，有利于能量代謝，并通過G蛋白偶聯(lián)受體（GPR）發(fā)揮信號分子的作用。SCFA和其他微生物代謝產物也影響5-羥色胺（5-HT）的產生，從而延長飽腹感并調節(jié)各種生理功能。腸道微生物通過腸道，腦，脂肪和肝臟之間的相互作用在調節(jié)宿主代謝中起著關鍵作用。膳食中n-6 PUFA通過增加腸道變形桿菌和生態(tài)失調而誘導細菌過度生長。盡管如此，由于n-6PUFA對微生物菌群變化的研究主要集中在亞油酸（LA）而不是花生四烯酸（AA），后者的影響仍不清楚。

將四周齡的C57BL / 6J小鼠（18±1g）以12小時晝/夜的周期保持自由飲水并用高脂飲食（HFD，45％脂肪）飼喂10周以誘導肥胖，同時將低脂飲食（LFD，10％脂肪）作為對照飲食。然后根據(jù)體重和血清參數(shù)將飼喂HFD的小鼠分成兩組，一組HFD小鼠喂養(yǎng)富含10g/kg花生四烯酸（AA），另一組繼續(xù)HFD飲食，在接下來的15周內研究AA對已存在肥胖和相關疾病小鼠的影響。在飲食干預結束時，將禁食小鼠麻醉并頸椎脫臼處死，然后收集血液樣品。收集組織并稱重，然后在液氮中快速冷凍并儲存在-80℃?zhèn)溆谩Ｍㄟ^無菌技術收集腸道微生物和SCFA分析的盲腸內容物。在處死小鼠前測量口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）和胰島素耐量試驗（ITT）。

本研究結果表明飲食中AA的添加會加重兩性小鼠的肥胖，從而性別依賴性地影響腸道微生物群的組成。此外，研究發(fā)現(xiàn)AA有利于促炎微生物的生長及減少丁酸產生和血清素循環(huán)，這會增加雄性小鼠全身性炎癥并通過小膠質細胞積累觸發(fā)下丘腦產生瘦素抗性。 AA通過TLR4-NF-κB途徑加劇非酒精性脂肪性肝炎和炎癥放大效應，誘導產生胰島素抗性。相反，AA在雌性小鼠中通過挽救炎癥抗性及產生丁酸的微生物群，上調GPR41和GPR109A以及控制下丘腦炎癥來緩解與肥胖有關的疾病。然而，AA會改變脂肪細胞褐變并促進兩性小鼠的脂質動員。

本研究結果表明，長期補充AA的飲食會加重HFD喂養(yǎng)小鼠現(xiàn)有的肥胖。肥胖的雄性小鼠受到AA對肥胖誘導并發(fā)癥的不利影響，而雌性小鼠的NAFLD和IR得到改善。AA可以通過腸-下丘腦-脂肪-肝互作軸介導這些性別依賴性效應。更重要的是，腸道微生物驅動的炎癥的改變可能部分地有助于AA誘導的代謝調節(jié)左右。總的來說，這些結果強調需要進一步的臨床研究來分別優(yōu)選建議肥胖男性和女性n-6 PUFA的攝入量。