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2025年2月21日，清華大學機械工程系熊卓教授在國際材料研究頂級期刊《先進材料》（Advanced Materials, IF = 27.6）在線發表了題為“基于工程化活體存儲微球的檔案文件系統用于隨機可訪問的體內DNA存儲"(Engineered Living Memory Microspheroid-Based Archival File System for Random Accessible In Vivo DNA Storage) 的重大科研成果。

本研究提出了一種創新的DNA數據存儲系統, 該系統基于攜帶彩色熒光標記的工程化活體存儲微球（Engineered Living Memory Microspheroids, 簡稱ELMM），被研究人員形象地稱為“細菌彩珠硬盤"。研究人員將數據編碼為DNA序列并插入可表達eGFP或mCherry等熒光蛋白的質粒中，隨后將其轉化至細菌內部，再將這些細菌快速封裝于水凝膠微球中，即得 “細菌彩珠硬盤"，這些ELMM可在室溫干燥環境中長期且安全保存。當需要檢索數據時, 研究人員使用熒光激活流式分選 (FACS) 方法, 根據熒光蛋白信號對ELMM進行分選和細菌擴增, 最后再對細菌進行測序和解碼以恢復原始數據；未使用的細菌可重新制成ELMM，形成流程閉環。這一創新的DNA數據存儲系統，涵蓋了數據編碼與合成、特征設定、信息整合與保存、隨機訪問、復制、讀取與解碼等完整流程。

圖1  “細菌彩珠硬盤"DNA數據存儲系統工作流程示意圖

該研究的核心內容為制備“細菌彩珠硬盤"和驗證熒光激活分選方法的高效檢索能力。研究人員選取了不同的圖像數據編碼為DNA序列, 最終制備為直徑47.03μm的ELMM，并進行了3個月室溫干燥保存和多達7次的凍干-復水循環測試, 驗證其長期穩定和可重用性。而在數據檢索環節，研究人員設計了基于eGFP/mCherry/TagBFP等熒光蛋白信號的布爾邏輯檢索測試，并采用配備150 µm噴嘴的Bigfoot全光譜流式細胞分選儀對直徑近50μm的ELMM進行熒光激活流式分選。通過對分選后細菌進行培養和DNA測序, 結果表明分選準確率>98%，分選靈敏度可達0.1%; 即使在目標數據僅10個拷貝的情況下, 數據也能被準確檢索（見圖2）。

圖2 “細菌彩珠硬盤"支持多種文件類型 （多色熒光）和布爾邏輯的數據檢索

2025年1月3日，清華大學生命學院鄧海騰課題組在《衰老細胞》（Aging Cell）期刊上發表了題為“Tgm2催化IκBα共價交聯驅動NF-κB核轉位增強小膠質細胞衰老相關分泌表型" (Tgm2-catalyzed covalent crosslinking of IκBα drives NF-κB nuclear translocation to promote SASP in senescent microglia) 的研究論文。本研究發現轉谷氨酰胺酶 2 (Tgm2) 在衰老的小膠質細胞中催化核因子 κB 抑制蛋白 α (IκBα) 的共價交聯形成二聚體，從而驅動核因子 κB (NF-κB) 的核轉位，進而促進衰老相關分泌表型 (SASP) 這一分子機制，并討論了對Tgm2靶向干預在改善SASP中的潛在應用。

1. 老年 (22 mo) C57/B6小鼠, 藥物處理獲得BV2衰老細胞模型, 構建Tgm2敲低BV2細胞系；

2. Western Blot, 免疫組織化學成像 (IHC) 和定量蛋白質組學 (TMT標記) 分析衰老BV2細胞系/老年小鼠腦組織Tgm2蛋白表達；

3. 熒光激活流式細胞分選: 基于CD11b, IBA1/AIF-1, 和SPiDER-βGal染色從老年小鼠腦組織中分選獲得衰老的原代小膠質細胞，使用儀器為Bigfoot光譜流式分選儀。分選后的原代小膠質細胞具有高純度, 并可體外培養3周，用于TMT定量蛋白質組學分析。

4. Western Blot, 免疫熒光成像 (IF), RT-qPCR等手段鑒定衰老細胞NF-κB通路相關蛋白或SASP因子表達變化及核轉位；

5. 基于非變性Western Blot和蛋白質譜分析鑒定由 Tgm2催化的IκBα二聚體交聯位點；

6. 動物實驗采用行為學測試 (轉棒、Y迷宮等) 評估Tgm2抑制劑 (Cys-D) 處理后的體內效果。

圖3 老年小鼠腦組織分選原代小膠質細胞及獲得衰老細胞工作流程圖。

圖右: 流式分選結果示例圖。

本研究中，實驗結果表明Tgm2蛋白在衰老小鼠的小膠質細胞中高表達, 且表達水平在衰老BV2細胞系中也顯著上升。Tgm2在衰老細胞中形成正反饋循環通路: Tgm2-NF-κB-SASP, 加速細胞衰老。其核心在于上調的Tgm2通過催化 IκBα蛋白形成共價交聯二聚體，激活NF-κB核轉位, 促進SAPS表型而進一步上調Tgm2表達。以Tgm2為靶向策略, Cys-D等Tgm2抑制劑的干預可減少NF-κB核轉位，降低SASP水平; 且老年小鼠經口服Cys-D處理后可顯著改善老年小鼠的衰老表型。這一研究成果顯示出Tgm2有望成為延緩衰老的重要指標，靶向干預Tgm2在防治衰老相關疾病中具備潛在的應用價值。

2025年2月25日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）、 中國科學院動物研究所、國家生物信息中心等團隊合作在Cell Reports雜志發表封面文章“RNA m5C Methylation Mediated by Ybx1 Ensures Hematopoietic Stem and Progenitor Cell Expansion", 揭示造血發育過程中RNA m⁵C修飾的動態變化，發現RNA結合蛋白Ybx1通過識別m⁵C修飾位點，穩定細胞周期相關轉錄本，促進HSPC增殖。

1. 細胞與動物模型: 野生型和轉基因系斑馬魚 (CD41:GFP, runx1:en-GFP, kdrl: mCherry, cmyb:EGFP) 和C57BL/6小鼠胚肝HSPC；

2. 熒光激活流式細胞分析/分選: 分選轉基因系斑馬魚不同發育階段HSPC (CD41:GFPlow 或runx1: en-GFP+), GFP+ HSPC比例分析, 細胞周期檢測 (PI染色); 分選C57BL/6小鼠胎肝LSK (FITC-Lineage-, APC-c-Kit+, PE-Cy7-Sca-1+)  HSPCs和Ki-67細胞增殖檢測。其中Bigfoot超高速流式細胞分選儀主要用于小鼠胎肝LSK HSPC分選；

3. 轉錄組測序 (RNA-Seq) 與RNA重亞硫酸鹽測序 (RNA-BisSeq)：分析斑馬魚模型HSPCs在不同發育階段的RNA m5C修飾動態及轉錄組變化；

4. RNA免疫沉淀實驗 (RIP-seq, RIP-qPCR, m5C RIP-qPCR): 鑒定和驗證HSPCs中Ybx1結合靶標和m5C修飾轉錄本；

5. 共聚焦顯微和原位雜交成像: 共聚焦顯微成像用于斑馬魚胚胎TUNEL, BrdU, EdU和pHH3免疫熒光, 及斑馬魚胚胎延時成像; 整胚原位雜交 (WISH) 和雙熒光原位雜交 (dFISH) 用于檢測HSPC標志物, 細胞周期指標和m5C相關基因(ybx1等) 表達；

6. 熒光定量PCR (qPCR) 和液相色譜-質譜分析 (UHPLC-MS/MS): 分別用于mRNA穩定性分析/m5C報告系統和RNA m5C定量檢測；

7. 細胞和動物功能實驗: 斑馬魚胚胎移植、異種共生、TET抑制劑處理, 小鼠HSPC siRNA基因干擾。

本研究首先對斑馬魚模型進行轉錄組測序 (RNA-Seq) 和RNA m⁵C甲基化測序 (RNA-BisSeq), 描繪了HSPC發育過程中RNA m⁵C修飾的動態變化, 并通過RNA-蛋白相互作用、基因缺失和回補等實驗發現: RNA結合蛋白Ybx1可識別細胞周期相關基因 (如cyclin d1和mcm6) 的mRNA m⁵C修飾位點, 增強轉錄本的穩定性和表達水平, 進而促進HSPCs增殖。本研究進一步使用Bigfoot超高速流式細胞分選儀, 從小鼠胎肝中分選出HSPCs并進行ybx1基因敲低。結果表明ybx1表達缺失會抑制小鼠HSPCs的集落形成和體內增殖。這一結果證明了在斑馬魚和小鼠等物種內, 由Ybx1介導的RNA m⁵C表觀遺傳調控機制在造血系統發育中發揮重要作用。

圖4 小鼠胎肝HSPC流式細胞分選，用于ybx1基因功能驗證