睡眠是我們生活中極其重要的一部分，但其背后的調(diào)控機(jī)制仍然十分神秘。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，占整個(gè)腦細(xì)胞的10-15%。它們?cè)谏窠?jīng)發(fā)生、突觸修剪、損傷修復(fù)以及學(xué)習(xí)和記憶等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，然而在自然睡眠中的角色一直不清楚。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)大腦微環(huán)境十分敏感，傳統(tǒng)的有創(chuàng)開顱術(shù)引發(fā)的炎癥反應(yīng)會(huì)改變細(xì)胞的生理形態(tài)，這在一定程度上限制了對(duì)自然睡眠中小膠質(zhì)細(xì)胞的功能研究。
為了研究和解決這些問(wèn)題，近日，北京大學(xué)程和平和東南大學(xué)顧小春合作團(tuán)隊(duì)于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊eLife在線發(fā)表題為“Imaging Microglia Surveillance during Sleep-wake Cycles in Freely Behaving Mice"的研究論文，報(bào)道了小膠質(zhì)細(xì)胞在自然睡眠中的重要作用，為我們揭示了睡眠之謎的一角。東南大學(xué)副教授顧小春與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士生趙重為文章的第一作者，顧小春與程和平院士為文章的共同通訊作者。
為了研究和解決這些問(wèn)題，近日，北京大學(xué)程和平和東南大學(xué)顧小春合作團(tuán)隊(duì)于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊eLife在線發(fā)表題為“Imaging Microglia Surveillance during Sleep-wake Cycles in Freely Behaving Mice"的研究論文，報(bào)道了小膠質(zhì)細(xì)胞在自然睡眠中的重要作用，為我們揭示了睡眠之謎的一角。東南大學(xué)副教授顧小春與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所博士生趙重為文章的第一作者，顧小春與程和平院士為文章的共同通訊作者。
論文上線截圖
該團(tuán)隊(duì)采用無(wú)創(chuàng)的顱窗埋植方式，使用微型化雙光子顯微成像技術(shù)成功獲取了自由行為小鼠連續(xù)10小時(shí)的小膠質(zhì)細(xì)胞動(dòng)態(tài)聯(lián)系圖像，并結(jié)合腦電/肌電記錄和行為視頻（圖1），研究了自然睡眠-覺(jué)醒周期中小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)動(dòng)力學(xué)及其調(diào)節(jié)機(jī)制。微型化雙光子顯微鏡的微小體積，使得佩戴在動(dòng)物頭上并不影響其睡眠狀態(tài)；雙光子成像的低光漂白特性，使得整個(gè)成像過(guò)程可以貫穿小鼠一整個(gè)睡眠周期而不影響熒光質(zhì)量，讓我們可以一窺睡眠周期下的小膠質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)在清醒、非快速眼動(dòng)（non-rapid eye movement, NREM）睡眠和快速眼動(dòng)（rapid eye movement, REM）睡眠中有各自典型的動(dòng)力學(xué)特征（圖2），而3小時(shí)的睡眠剝奪可以顯著改變小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)特征。
圖1. 頭戴微型化雙光子探頭和腦肌電設(shè)備的自由行為小鼠
圖2. 不同大腦狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)學(xué)差異
隨后，該團(tuán)隊(duì)使用去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）探針對(duì)大腦皮層中的NE動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行了實(shí)時(shí)成像，并結(jié)合顱內(nèi)埋管的藥物遞送方式進(jìn)一步探究了小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)變化的調(diào)節(jié)機(jī)制。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)大腦皮層的NE水平對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)變化調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用。皮層中NE水平的震蕩以睡眠狀態(tài)依賴的方式發(fā)生，而β2-腎上腺素能受體信號(hào)在小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)動(dòng)力學(xué)變化中起著重要作用。這為我們理解睡眠的神秘機(jī)制提供了新的視角，同時(shí)也為未來(lái)尋找推動(dòng)睡眠發(fā)生的“暗物質(zhì)"提供了新的研究范式。
總結(jié)
微型化雙光子探頭的重量?jī)H有2.2g，可以滿足小鼠連續(xù)24小時(shí)的自由行為成像需求，為未來(lái)研究自然睡眠中小膠質(zhì)細(xì)胞的生理功能開辟了一條新的研究途徑。這項(xiàng)技術(shù)使我們能夠更深入地探索大腦的微觀世界，期待著未來(lái)的研究能夠進(jìn)一步揭示小膠質(zhì)細(xì)胞與睡眠之間的更多秘密，為改善人們的睡眠質(zhì)量提供新的可能性。
【參考文獻(xiàn)】
Gu, X., Zhao, Z., Chen, X., Zhang, L., Fang, H., Zhao, T., ... & Cheng, H. (2023). Imaging Microglia Surveillance during Sleep-wake Cycles in Freely Behaving Mice. bioRxiv, 2023-02.
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