非天然氨基酸（non-natural amino acid, nnAA）有結構多樣的側鏈基團，將其插入到蛋白質中可賦予蛋白質新的化學性質、結構及功能。nnAA插入為生物研究、生物治療學及合成生物學提供了新的途徑，在新興領域中應用前景廣闊。
除了在抗體藥物偶聯物（ADC）中實現定點偶聯，nnAA插入在其他產品研發上還帶來了什么突破？今天，讓我們來認識一家國外無細胞公司，了解nnAA插入在新型蛋白疫苗開發中的應用。
Vaxcyte的肺炎球菌疫苗
Vaxcyte是一家疫苗創新公司，致力于設計高保真廣譜疫苗（high-fidelity and broad-spectrum vaccines）。Vaxcyte分拆自美國生物制藥公司Sutro Biopharma，通過Sutro授權的無細胞蛋白質合成平臺XpressCF、XpressCF+，Vaxcyte能夠克服基于細胞的傳統疫苗開發方法的局限性，以研發既能破壞細菌復雜的防御機制同時保持免疫原性的廣譜疫苗。2023年1月，Vaxcyte在研的24價肺炎球菌結合疫苗（PCV）VAX-24獲得了美國FDA授予的突破性療法稱號。基于VAX-24，Vaxcyte還在開發針對31種菌株的VAX-31。近期，Vaxcyte宣布VAX-31在1/2期試驗中顯示出與輝瑞旗下產品Prevnar 20相似的安全性，在六個月的評估期內，所有劑量的VAX-31都具有良好的耐受性。
Vaxcyte的在研產品管線
目前，雖然輝瑞Prevnar占據肺炎結合疫苗統治地位，但Vaxcyte的高價疫苗將贏得更多的市場機會，Vaxcyte的目標是撬動全球約70億美元的肺炎球菌疫苗市場。截至2024年9月18日，該公司總市值已超過142億美元。
PCVX Vaxcyte股走勢
無細胞表達位點特異性偶聯的載體蛋白
在傳統的技術路線中，高價肺炎疫苗需要更高劑量的載體蛋白。而載體蛋白有抑制性，因此價態的增加不可避免帶來免疫響應的減弱。
Vaxcyte利用Xpress CF+無細胞蛋白質合成平臺，將CRM197載體蛋白中特定的賴氨酸選擇性替換為非天然氨基酸pAMF，設計出新的載體蛋白eCRM。eCRM載體蛋白上的非天然氨基酸 (nnAA)位于主要T細胞表位區域之外，從而既能實現肺炎球菌多糖與nnAA的位點特異性結合，又能持續暴露關鍵的 T細胞表位，Z大化 T 細胞依賴性免疫反應。nnAA的加入可以顯著減少肺炎球菌多糖與載體蛋白的非特異性結合，從而降低異質性。
與傳統隨機偶聯相比，通過插入nnAA進行多糖抗原與載體蛋白的位點特異性結合增強了蛋白載體的效力，可以在不影響整體免疫反應的情況下使用更少的蛋白質載體，添加更多抗原菌株，設計更加廣譜的候選疫苗。
此外，無細胞技術在新型疫苗開發領域的優勢還體現在：無細胞技術可以表達高度復雜的抗原，擁有設計和生產難表達抗原的能力；無細胞技術可以快速應對新出現的病原體。
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