背景介紹：
二茂鐵的*氧化還原性能使其在配位化學、無機材料、分子線和傳感器等領域有著廣泛的應用。它們*的穩定性，特別是作為催化劑中的特殊配體，使其在醫藥研究中應用很廣。
通常，這些二茂鐵基化合物是由二茂鐵疊氮化物或胺衍生而來，由于有機疊氮化物容易還原成相應的胺，二茂鐵疊氮化物是大量N-取代二茂鐵的接入樞紐。但由于其熱不穩定性和沖擊敏感性，在傳統的疊氮化二茂鐵合成中存在安全風險。
圖1. 功能性疊氮二茂鐵的合成路線
圖1 例舉了幾種制備二茂鐵疊氮中間體的方案
方案A：采用了銅介導的疊氮化納取代二茂鐵溴化物和硼酸，這需要使用爆炸性疊氮化銅。
方案B：通過二茂鐵鋰與芳基磺酰疊氮化物反應。對于前者，產率不能保證，后者的官能團耐受性較低。
方案C：通過相應的二茂鐵鹵鋰交換制備單一功能化疊氮化二茂鐵。
連續流設計和實驗:
2020年1月德國Freie University的研究小組在Organic Letters 上發表了二茂鐵疊氮化合物的連續合成的文章。
作者依照方案C，研究了二茂鐵碘的鹵素-金屬交換，然后在各種反應條件下與芳基磺酰疊氮化物反應得到二茂鐵疊氮鹽。
作者設計出了一種連續流疊氮化反應裝置，通過強化反應的傳熱和傳質極大地促進了反應轉化速率，其精確的反應控制性能確保反應的安全性。
連續流技術讓傳統低效或不可能的有機反應成為可能。連續反應過程比間歇過程更有效和可持續。
圖2. 功能性疊氮二茂鐵合成的連續流裝置
連續流疊氮化反應過程基于三個反應步驟：
（1）1型二茂鐵鹵化鋰的鹵化鋰交換形成3型二茂鐵鋰，
（2）與疊氮化甲苯反應得到4型三氮烯，
（3）4的熱裂解得到二茂鐵疊氮化物2。
如圖2所示，作者將碘代二茂鐵1a通過注射泵引入，正己烷中的正丁基鋰溶液和THF中的疊氮化甲苯溶液通過注射泵送入系統。
反應在0℃下混合19秒，混合物與氬氣流合并，形成分段流動，并在螺旋管反應器中加熱至60°C，總停留時間為15分鐘。終將反應混合物收集在含有碳酸氫鈉水溶液的燒瓶中淬滅并去除無機副產物。
利用該流動裝置，作者以82%的產率制備了疊氮二茂鐵（2a）。
圖3. 功能性疊氮二茂鐵的拓展
如圖3所示，作者將優化好的連續反應工藝應用于一系列功能化二茂鐵鹵化物的疊氮化反應上，得到了大量不同功能的疊氮化二茂鐵化合物，大部分的收率比間歇法高。
同時，作者在Staudinger條件下將二茂鐵疊氮化物2a-2n還原為相應的胺5a-5j。
圖4. 功能性二茂鐵胺的種類
在65℃下用三苯基膦（PPh3）在四氫夫喃和水的混合物中處理疊氮二茂鐵，可以穩定而且高產率獲得到相應胺5a-5j。
在所得到的產品中，溴代二茂鐵胺5b尤其有價值。
實驗總結：
l 德國科學家開發了一種通用的、可放大的功能化二茂鐵衍生物的連續合成方法。
l 通過二茂鐵鹽的鹵鋰交換和疊氮甲苯的反應，得到了多種功能化的疊氮二茂鐵鹽，再經過還原反應得到相對應的胺。
l 運用連續流技術，通過強化反應過程，將反應時間縮減到分鐘。
l 在反應過程中避免潛在危險中間體的積聚，減少了過程的不安全性。挑戰了傳統的釜式工藝，讓不可能變為可能。
l 連續流反應的特點具有*的安全性和可放大性，在疊氮化反應領域將得到長足的發展和受到越來越多的關注。
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