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URMC-099

MCE 國際站：URMC-099

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-12599

CAS：1229582-33-5

純度：99.34%

存儲條件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：URMC-099 是一種口服生物有效的混合譜系激酶 3 (MLK3) (IC50=14 nM) 抑制劑，具有優異的血腦屏障穿透性。

生物活性：URMC-099 是一種具有口服生物利用度的有效混合譜系激酶 3 型 (MLK3) (IC₅₀=14 nM) 抑制劑，具有出色的血液-腦屏障穿透特性。 體外：URMC-099 (URMC099) 對表達 eGFP (eGFP8.4) 的“腦歸巢"MDA-MB-231 BR 細胞體外生長的影響) 及其親本細胞系 MDA-MB-231 進行了測試。細胞用 200 nM URMC-099 或單獨的載體處理。用 URMC-099 處理的細胞以與用載體處理的細胞相似的速率生長。在所有情況下，細胞活力都 >99%^[2]。 體內 URMC-099 具有適中的終末消除半衰期（t_1/2=1.92 小時，C57 為 2.14 小時和 2.72 小時BL/6小鼠（10 mg/kg，口服給藥），C57 BL/6小鼠（2.5 mg/kg，iv），C57 BL/6小鼠（10 mg/kg，iv））^{[1]。使用充分表征的乳腺癌腦轉移小鼠異種移植模型分析 URMC-099 (URMC099) 對體內腫瘤形成的影響。對于這些實驗，將 eGFP8.4 細胞接種到免疫缺陷 nu/nu 小鼠的左心室；然后用 URMC-099 (10 mg/kg) 或單獨的載體治療動物，每 12 小時一次，持續 20 天。選擇此劑量的 URMC-099 是因為它已被證明足以有效抑制小鼠的 MLK3，具有良好的血腦屏障穿透能力，并能有效抑制腦組織中 Jun 氨基末端激酶 (JNK) 的磷酸化.在第 21 天處死小鼠并評估 BM 的數量。每個治療組使用 15 只小鼠。在 60% 的小鼠中檢測到 BM，這與其他研究人員之前使用這種異種移植模型進行的研究一致。 URMC-099 治療顯著（p<0.05，雙尾 t 檢驗）增加了小鼠腦轉移 (BM) 的總數。對于微轉移，該模式類似于對總 BM 觀察到的模式。在用 URMC-099 或載體[2] 處理的小鼠之間，巨大轉移的數量在統計學上無法區分。}

體外：測試了 URMC-099 (URMC099) 對表達 eGFP (eGFP8.4) 的“腦歸巢" MDA-MB-231 BR 細胞及其親本細胞系 MDA-MB-231 的體外生長的影響。用 200 nM URMC-099 或單獨用載體處理細胞。用 URMC-099 處理的細胞生長速度與用載體處理的細胞相似。在所有情況下，細胞存活率均為 >99%[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：URMC-099 具有中等終末消除半衰期（C57 BL/6 小鼠（10 mg/kg，口服給藥）、C57 BL/6 小鼠（2.5 mg/kg，靜脈注射）、C57 BL/6 小鼠（10 mg/kg，靜脈注射）的 t1/2=1.92 h、2.14 h 和 2.72 h）[1]。使用已充分表征的乳腺癌腦轉移小鼠異種移植模型分析 URMC-099（URMC099）對體內腫瘤形成的影響。在這些實驗中，將 eGFP8.4 細胞接種到免疫缺陷的 nu/nu 小鼠的左心室中；然后每 12 小時用 URMC-099（10 mg/kg）或單獨載體對動物進行治療，持續 20 天。選擇此劑量的 URMC-099 是因為它已被證明足以有效抑制小鼠的 MLK3，具有良好的血腦屏障穿透性和對腦組織中 Jun N-末端激酶 (JNK) 磷酸化的強效抑制。第 21 天處死小鼠并評估 BM 數量。每個治療組使用 15 只小鼠。60% 的小鼠檢測到 BM，這與其他研究人員使用該異種移植模型的先前研究一致。URMC-099 治療顯著 (p[2])。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：至 8 周齡雌性 nu/nu 小鼠腹膜內注射 URMC-099（劑量 10 mg/kg）或載體，每日兩次，持續 20 天。第 21 天，用 CO2 窒息法處死小鼠。取出大腦，用 PBS 中的 4% 甲醛固定過夜，然后轉移到 PBS 中的 30% 蔗糖中。然后將大腦浸入在干冰上冷卻的異戊烷中，快速冷凍。每隔 30 微米對冷凍的大腦進行冠狀切片。從 bregma 2.0 開始，間隔 360 µm 的八個切片安裝在玻璃載玻片上，以便在顯微鏡下評估腫瘤。通過在 20 倍放大倍數的熒光顯微鏡下檢查 eGFP 信號來計算腦轉移 (BM) 的數量[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將 MDA-MB-231、MCF10A、HS578t 和 MDA-MB-231 EGFP8.4 細胞接種在 24 孔板中，初始密度為 5.0×104 細胞/mL，培養基為 0.5 mL。用 200 µM URMC-099 或載體（0.002% DMSO）處理細胞。通過胰蛋白酶消化細胞并用血細胞計數器計數來測量每個孔中的細胞數量。通過臺盼藍染料排除法測試活力。每種條件都進行三次測試[2]。MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

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參考文獻：

[1]. Goodfellow VS, et al. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):8032-48.
[2]. Rhoo KH, et al. Pharmacologic inhibition of MLK3 kinase activity blocks the in vitro migratory capacity of breast cancer cells but has no effect on breast cancer brain metastasis in a mouse xenograft model. PLoS One. 2014 Sep 29;9(9):e108487.