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Ipatasertib

MCE 國際站：Ipatasertib

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-15186

CAS：1001264-89-6

Synonyms：GDC-0068; RG7440

純度：99.88%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Ipatasertib (GDC-0068) 是一種口服有效的、高選擇性和 ATP 競爭性泛 Akt 抑制劑，其對 Akt1/2/3 的 IC50 值分別為 5、18、8 nM。Ipatasertib 通過抑制 Akt 導致非 p53 依賴性的 PUMA 激活，從而同步激活 FoxO3a 和 NF-κB 。Ipatasertib 還能誘導癌細胞凋亡 (apoptosis)，抑制異種移植小鼠模型中的腫瘤生長。

生物活性：Ipatasertib (GDC-0068) 是一種具有高選擇性和 ATP 競爭性的 pan-Akt 抑制劑，IC₅₀ 分別為 5、18 和 8 nM分別為 Akt1、Akt2 和 Akt3。 IC50 和目標：IC50：5±7 nM (Akt1)、18±10 nM (Akt2)、8±9 nM (Akt3)、3100±705 nM (PKA)^[1] 體外： Ipatasertib (GDC-0068) 在 IC₅₀ 中對 Akt1 顯示出超過 600 倍和超過 100 倍的選擇性，對抗密切相關的激酶 PKA 和p70S6K，分別。當在一組 230 種蛋白激酶（包括 36 個人類 AGC 家族成員）中以 1 μM 進行測試時，GDC-0068 在 1 μM 濃度下僅抑制其他 3 種激酶超過 70%（PRKG1α、PRKG1β 和 p70S6K）。這 3 種激酶測得的 IC₅₀ 分別為 98、69 和 860 nM。因此，除了 PKG1（相對于 PKG1，Ipatasertib (GDC-0068) 對 Akt1 的選擇性超過 10 倍），Ipatasertib (GDC-0068) 對 Akt1 的選擇性超過下一個最-有效抑制的 100 倍以上篩選激酶組中的非 Akt 激酶 p70S6K。在 3 個異種移植模型中研究了 Ipatasertib (GDC-0068) 的藥代動力學 (PK) 和藥效學 (PD) 之間的關系，這些模型顯示對藥物治療有劑量依賴性反應：MCF7-neo/HER2、TOV-21G.x1 和 LNCaP。 GDC-0068 在這 3 種細胞系中的平均細胞活力 IC₅₀ 分別為 2.56、0.44 和 0.11 μM^[2]。 體內： Ipatasertib (GDC-0068) 通常在異種移植模型中有效，在這種模型中，由于包括 PTEN 缺失、PIK3CA 突變/擴增或 HER2 過表達在內的遺傳改變，Akt 被激活.在這些模型中，腫瘤生長延遲、停滯或消退達到或低于 100 mg/kg 每日口服劑量，這是在免疫功能低下的小鼠中測試的耐受性良好的最大劑量。在體內進行測試時，Ipatasertib (GDC-0068) 與 RP-56976 的每日聯合給藥可在 PC-3 和 MCF7-neo/HER2 異種移植模型中誘導腫瘤消退和停滯，在每種單一藥物無效或僅導致腫瘤的劑量下適度的腫瘤生長延遲。同樣，當 Ipatasertib (GDC-0068) 與 NSC 241240 聯合使用時，在 OVCAR3 卵巢癌異種移植模型中觀察到 TGI 增加。Ipatasertib (GDC-0068) 與 RP-56976 或 NSC 241240 的聯合使用可耐受小于 5% 的機體與單獨使用每種化療藥物治療相比，體重減輕^[2]。

體外：Ipatasertib (10 µM; 12, 24 h) 在細胞實驗中，通過非 p53 依賴性的 PUMA 激活抑制結腸癌細胞增殖[1]。 Ipatasertib (1, 5, 10, 20 μM; 24 h/10 μM; 3, 6, 12, 24 h) 在 HCT116 細胞中，以時間和濃度依賴的方式上調 PUMA 的表達[1]。 Ipatasertib 在野生型、p53?/? 型, 以及 DLD1 (p53 突變) 型 HCT116 細胞中增加 PUMA 的 mRNA 水平[1]。 Ipatasertib (10 µM; 24 h) 通過 PUMA/Bax 途徑誘導 HCT116 細胞凋亡[1]。 MCE尚未獨立證實這些方法的準確性。僅供參考。

體內：Ipatasertib (30 mg/kg; p.o.; single daily for 15 consecutive days) 在野生型和 PUMA?/? 型 HCT116 異種移植小鼠模型中顯示出 PUMA 依賴性抗腫瘤活性[1]。 MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

IC50 & Target：Akt1 5 nM (IC50) Akt3 8 nM (IC50) Akt2 18 nM (IC50) PKA 3100 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Blake JF, et al. Discovery and preclinical pharmacology of a selective ATP-competitive Akt inhibitor (GDC-0068) for the treatment of human tumors. J Med Chem. 2012 Sep 27;55(18):8110-27.
[2]. Sun L, et al. Ipatasertib, a novel Akt inhibitor, induces transcription factor FoxO3a and NF-κB directly regulates PUMA-dependent apoptosis. Cell Death Dis. 2018 Sep 5;9(9):911.