機(jī)械力誘導(dǎo)的微管谷氨酰化促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

時間：2024/12/23閱讀：532

腫瘤微環(huán)境的機(jī)械信號調(diào)節(jié)細(xì)胞力學(xué)并影響細(xì)胞代謝以促進(jìn)癌的侵襲性。細(xì)胞通過調(diào)整細(xì)胞骨架的剛度來抵抗外界的力量。微管(MTS)作為承壓元件。然而,癌癥細(xì)胞如何根據(jù)當(dāng)?shù)厥芟薜沫h(huán)境來調(diào)節(jié)mt的動態(tài)仍不清楚。以乳腺癌為模型,通過機(jī)械信號傳遞促進(jìn)疾病進(jìn)展,我們發(fā)現(xiàn)基質(zhì)加勁轉(zhuǎn)接谷氨酰胺代謝,促進(jìn)谷氨酰胺的生長,從而促進(jìn)細(xì)胞侵入。對谷氨酰胺代謝的藥理抑制作用降低了谷氨酰胺的作用,并影響了它們的機(jī)械穩(wěn)定性。同樣,由于缺乏谷溶位的小管蛋白突變體過高而降低了其穩(wěn)定性,從而阻礙了癌癥的侵襲性。我們的研究結(jié)果一起解讀了部分神秘的小管編碼,這些密碼協(xié)調(diào)了小管蛋白的精細(xì)特性,并將細(xì)胞新陳代謝與小管蛋白的動力學(xué)和癌癥的攻擊性聯(lián)系起來

這篇文章的核心內(nèi)容是關(guān)于機(jī)械力如何通過影響微管的谷氨酰化（glutamylation）來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。以下是文章的主要要點(diǎn)：

研究背景：

腫瘤微環(huán)境的機(jī)械信號可以調(diào)節(jié)細(xì)胞力學(xué)和細(xì)胞代謝，從而促進(jìn)癌癥的侵襲性。
微管（MTs）作為抗壓元素，其動態(tài)變化在癌癥細(xì)胞中如何響應(yīng)局部受限環(huán)境尚不清楚。

主要發(fā)現(xiàn)：

基質(zhì)硬化（matrix stiffening）通過促進(jìn)谷氨酰胺代謝來增加微管的谷氨酰化，從而穩(wěn)定微管。
微管的谷氨酰化依賴于機(jī)械誘導(dǎo)的谷氨酰胺代謝。
谷氨酰胺代謝的藥理抑制減少了微管的谷氨酰化，影響了微管的力學(xué)穩(wěn)定。
通過過度表達(dá)缺乏谷氨酰化位點(diǎn)的微管蛋白突變體來減少微管的谷氨酰化，可以減少微管的穩(wěn)定性，從而抑制癌癥的侵襲性。

研究結(jié)果：

基質(zhì)硬化增加了微管的擴(kuò)散率，降低了移動分?jǐn)?shù)，減緩了微管生長速率，增加了抗藥性微管的數(shù)量和長度。
微管的谷氨酰化增加了，且微管網(wǎng)絡(luò)從網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)閷R的皮質(zhì)陣列。
谷氨酰胺的攝取和代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸池，以維持機(jī)械應(yīng)力下的微管谷氨酰化。
微管的谷氨酰化是由TTLL4和CCP5酶家族成員介導(dǎo)的，這對于微管的穩(wěn)定性和細(xì)胞力學(xué)特性至關(guān)重要。
圖1 基質(zhì)加勁誘導(dǎo)微管谷溶和穩(wěn)定

病理生理相關(guān)性：

在乳腺癌患者隊(duì)列中，微管谷氨酰化與腫瘤細(xì)胞增殖和ECM重塑相關(guān)。
在體內(nèi)模型中，腫瘤微環(huán)境的硬化通過促進(jìn)谷氨酰胺代謝來增加細(xì)胞內(nèi)谷氨酸池和微管谷氨酰化。

研究意義：

這項(xiàng)研究揭示了機(jī)械力如何通過微管谷氨酰化直接調(diào)節(jié)微管動態(tài)，為理解癌癥細(xì)胞力學(xué)的動態(tài)調(diào)控提供了新的視角。
研究結(jié)果為癌癥治療提供了新的治療靶點(diǎn)，特別是針對微管谷氨酰化的靶向治療。

研究限制：

研究設(shè)計(jì)不能排除其他分子組分對微管穩(wěn)定性的影響。
需要進(jìn)一步的體外研究來確定微管谷氨酰化是否足以穩(wěn)定微管網(wǎng)絡(luò)。

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