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糖基化如何影響下一代生物制品的療效和安全性
近幾十年來，生物制品，尤其是抗體、疫苗和激素等治療性蛋白質(zhì)，由于其高靶點(diǎn)特異性和低毒性，在治療多種疾病方面取得了廣泛的成功。 糖基化是此類藥物幾乎普遍存在的特征，是一個(gè)關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，增加了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性并影響糖蛋白的生物物理和藥理學(xué)特性。通過調(diào)整糖基化位點(diǎn)或糖基化譜，可以優(yōu)化治療蛋白的穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)、半衰期、療效和免疫原性。
糖工程現(xiàn)已用于下一代生物制品，如細(xì)胞療法和基于核酸的療法 [1]。這些創(chuàng)新方法為癌癥、免疫性疾病和遺傳性疾病提供了治療機(jī)會(huì)，而糖基化會(huì)影響其有效性和臨床療效。因此，了解和操縱糖基化可以促進(jìn)未來免疫療法的發(fā)展。
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T 細(xì)胞療法
糖基化是一種影響 T 細(xì)胞療法功能的生化過程，對(duì)于對(duì)抗癌癥至關(guān)重要。它通過改變受體與配體的相互作用來增強(qiáng) T 細(xì)胞療法，幫助消除腫瘤。糖基化的變化會(huì)影響 CD28 等關(guān)鍵 T 細(xì)胞受體的功能和信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響抗腫瘤活性。同樣，糖基化會(huì)影響共抑制途徑，從而影響 T 細(xì)胞耗竭和細(xì)胞毒性。通過操縱糖基化，可以提高 T 細(xì)胞療法的療效，并在癌癥免疫療法中具有潛在的應(yīng)用。
病毒類藥物遞送系統(tǒng)
有效地遞送治療性核酸是困難的，因?yàn)樗鼈兊呢?fù)電荷阻礙了跨細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)移。因此，腺相關(guān)病毒 (AAV)、腺病毒和慢病毒等病毒載體被用于基因治療，其療效依賴于衣殼血清型和泛素化和 O- 糖基化等翻譯后修飾。病毒蛋白的 N- 糖基化在蛋白質(zhì)折疊、運(yùn)輸和宿主-病毒相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。糖基化的改變可以提高 AAV 的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和基因轉(zhuǎn)移，而特定的蛋白質(zhì)生物偶聯(lián)可以提高療效，同時(shí)減少針對(duì) AAV 的抗體產(chǎn)生。了解和改造病毒載體與細(xì)胞表面聚糖之間的相互作用可以改善基因治療載體。
非病毒類藥物遞送系統(tǒng)
非病毒類藥物遞送系統(tǒng)利用聚糖結(jié)構(gòu)來增強(qiáng)穩(wěn)定性、細(xì)胞特異性和治療分子的遞送。糖工程可以通過利用腫瘤中過度表達(dá)的凝集素受體來幫助靶向癌癥治療，從而降低健康細(xì)胞中的藥物毒性。碳水化合物與藥物的偶聯(lián)，如 siRNA，已在體外和體內(nèi)成功地證明了基因沉默。不同的 GalNAc 與 siRNA 和反義寡核苷酸的偶聯(lián)設(shè)計(jì)已經(jīng)過測(cè)試，以最大限度地提高合成和靶向效率。此外，糖工程可以利用聚糖受體改善納米顆粒（NP）和細(xì)胞外囊泡（EV）的吸收并改變生物分布。半乳糖基化脂質(zhì)體和巖藻糖包被的 NP 可以遞送治療分子，而甘露糖基化NP和脂質(zhì)體已顯示出改善了 DNA 和 RNA 向細(xì)胞內(nèi)的遞送。EV 表面聚糖的變化會(huì)影響靶細(xì)胞的攝取和生物分布。這些進(jìn)展凸顯了糖基化在增強(qiáng)藥物遞送平臺(tái)的功效和安全性方面的潛力。
參考文獻(xiàn)：
[1] Rocamora, Frances, et al. "Glycosylation shapes the efficacy and safety of diverse protein, gene and cell therapies." Biotechnology Advances (2023): 108206.