在臨床應用中患者經(jīng)常會同時使用多種藥物，這些藥物可能會產(chǎn)生藥物-藥物相互作用（Drug-drug interaction，DDI，簡稱藥物相互作用），有可能導致嚴重不良反應或改變治療效果。DDI 評估通常從體外試驗開始，確定可能影響藥物處置的因素以闡明潛在的 DDI 機制，并獲得用于進一步研究的動力學參數(shù)，其主要內(nèi)容包括：確定藥物的主要消除途徑；評估相關代謝酶和轉運體對藥物處置的貢獻；考察藥物對代謝酶和轉運體的影響。長期以來，藥物代謝酶一直是DDI研究的重點，近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展，藥物轉運體研究取得重大進展，轉運體在藥物研究中的重要性也日益引起關注。
1 什么是藥物轉運體？
轉運體（Transporter）是指貫穿于各組織細胞膜上介導內(nèi)源性或外源性物質(zhì)進出生物膜的跨膜蛋白。藥物轉運體是以藥物為基質(zhì)，存在于組織或器官的細胞膜表面，擔當藥物跨膜轉運功能的蛋白質(zhì)總稱，主要包括兩個超家族：ABC結合盒轉運體超家族（ATP binding cassette superfamily，ABC）和溶質(zhì)轉運體超家族（solute carrier family，SLC），主導藥物的跨膜轉運過程，影響著藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。
ABC家族轉運體由跨膜區(qū)和ATP結合區(qū)域組成，直接利用ATP分解產(chǎn)生的能量來進行物質(zhì)的膜轉運。藥物轉運與ATP酶活性直接相關，屬于原發(fā)性主動轉運類型。ABC轉運蛋白分為七個亞型，即ABCA~G。
SLC家族轉運體包括65個家族458個轉運蛋白，利用細胞內(nèi)外電化學電位差或離子梯度提供能量跨膜運輸?shù)孜铩Ｅc藥物轉運相關主要包括SLC21基因亞家族、SLC22A基因亞家族、SLC15A基因亞家族和SLC47A基因亞家族。
2 轉運體研究的重要性
轉運體在人體全身組織中均有表達，通過影響藥物的吸收、分布和消除而影響藥物的藥代動力學和藥效學特征。轉運體與代謝酶協(xié)同作用可以影響藥物的處置和藥理作用。藥物也可以影響轉運體的表達或活性，從而導致內(nèi)源性（如肌酐、葡萄糖）或外源性物質(zhì)的處置發(fā)生改變。
在臨床應用中，已發(fā)現(xiàn)有多種轉運體與藥物相互作用有關。介導藥物外排的轉運體主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、 或多藥耐藥蛋白1（Multi-drug resistance 1 protein，MDR1）、乳腺癌耐藥蛋白（Breast cancer resistance protein，BCRP），屬于AT P結合盒轉運體家族成員，可利用水解ATP的能量對藥物及內(nèi)源性物質(zhì)進行轉運。介導藥物進入細胞的轉運體可將底物攝取至靶位以發(fā)揮藥效，屬于溶質(zhì)轉運體家族成員，主要包括有機陰離子轉運多肽（Organic anion transporting polypeptide， OATPs）、有機陰離子轉運體（Organic anion transporter，OATs）、多藥及毒性化合物外排轉運體（Multidrug and toxin extrusion proteins，MATEs）、有機陽離子轉運體（Organic cation transporter，OCTs）等。
近年來，隨著分子生物學技術的發(fā)展，藥物轉運體的研究取得了重大進展，多種藥物已被證明是轉運體的底物或抑制劑。如他汀類、青霉素、甲氨蝶呤等屬于OATP1B1的底物，而環(huán)孢素、沙奎那韋、利福平及某些黃酮類化合物可抑制OATP1B1的轉運功能；P-gp的底物多是疏水性陽離子，維拉帕米、環(huán)孢素A可競爭P-gp的結合位點，抑制或阻斷P-gp的外排功能；BCRP的底物包括普伐他汀及多種植物雌激素，而雌二醇是BCRP的特異性抑制劑。綜上所述，轉運體可不同程度的影響藥物的吸收、分布、排泄及藥物相互作用，明確藥物的轉運機制有利于提高藥物的安全性和有效性，指導臨床合理用藥，轉運體的研究勢在必行。
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