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實(shí)時放行（RTR，Real-time Release）是基于準(zhǔn)確可靠的過程數(shù)據(jù)評估，確保過程或成品合格質(zhì)量的能力。總有機(jī)碳（TOC）在制藥用水中是關(guān)鍵的質(zhì)量屬性，該方法可作為限度測試或定量測試。兩種類型的測試都必須表現(xiàn)出可以準(zhǔn)確地反映TOC濃度的能力。

美國藥典USP<643>“總有機(jī)碳"說明了一般的限度測試，成為爭議的主題，因?yàn)槠溥\(yùn)用了引起質(zhì)疑的科學(xué)，并且缺少驗(yàn)證數(shù)據(jù)1。對于選擇進(jìn)行RTR的在線TOC方法，應(yīng)經(jīng)過深思熟慮。在USP<643>之后出版的RTR FDA指南清楚地指出，需要科學(xué)驗(yàn)證的水平，非USP<643>所提供2。本文概述了用于RTR應(yīng)用的在線TOC方法的幾個注意事項(xiàng)。

關(guān)鍵點(diǎn)

限度測試

?USP<643>的TOC方法是限度測試，不能用于RTR應(yīng)用的過程控制中。

?FDA認(rèn)為所有RTR過程測量是備選的分析過程，必須對其預(yù)期用途進(jìn)行驗(yàn)證。

?對限度測試應(yīng)用的在線TOC裝置，會降低其作為用于連續(xù)過程改進(jìn)的RTR工具的價值。

定量測試

?cGMP指示的分析數(shù)據(jù)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是結(jié)果的正確性或準(zhǔn)確度。

?RTR應(yīng)用中的TOC驗(yàn)證要求超過了USP<643>的TOC方法。

?TOC方法必須作為定量測試方法被驗(yàn)證，用于RTR過程控制工具。

限度測試

制藥限度測試用于“通過/失敗"評測（見圖1），不適用于過程控制，除非所使用的方法已經(jīng)驗(yàn)證為定量測試。雖然限度測試在理論上可用于RTR應(yīng)用，但FDA的PAT指南的精神，清楚地表明優(yōu)先選擇能夠在寬運(yùn)行范圍內(nèi)，準(zhǔn)確地進(jìn)行當(dāng)前條件下TOC測量的定量方法。

然而，如果TOC限度測試為RTR所選的測試類型，諸如USP<643>等法規(guī)方法的固有驗(yàn)證，則不適用。這是因?yàn)镕DA將所有用于RTR的分析方法當(dāng)成“備選的分析程序"。備選的分析程序必須按照方法驗(yàn)證指南文檔3,4中所述的ZUI低要求進(jìn)行驗(yàn)證，并且證明適合其用途。當(dāng)在線TOC裝置作為限度測試使用時，該裝置必須至少驗(yàn)證其檢測限和專屬性。使用這個術(shù)語，“適合"，是針對其預(yù)期的用途而言。不要與術(shù)語“系統(tǒng)適用性"中的“適用"混淆。FDA以及法院已經(jīng)裁定，只有“系統(tǒng)適用性"測試數(shù)據(jù)，對驗(yàn)證不夠充分5。

將TOC裝置作為RTR應(yīng)用的限度測試使用，由于限制了其對連續(xù)質(zhì)量提高的潛力，顯著地降低了投資的價值。將該裝置作為定量測試進(jìn)行驗(yàn)證，使得該工具成為連續(xù)過程改善，以及制藥限度放行的過程控制數(shù)據(jù)源。

考慮到測量技術(shù)，包括Sievers分析儀在內(nèi)的多個制造廠商，假定TOC傳感器使用直接電導(dǎo)率方法。該技術(shù)已經(jīng)證明有與準(zhǔn)確度和專屬性相關(guān)的分析缺陷，在RTR應(yīng)用中可能存在明顯的風(fēng)險6。對于RTR應(yīng)用，應(yīng)考慮直接電導(dǎo)TOC技術(shù)的替代方案。

相關(guān)引用

FDA對制藥方法驗(yàn)證的警告書－2008

“用于USP制藥規(guī)范的測試方法，未經(jīng)檢驗(yàn)以確保實(shí)際使用條件下的適合性。您沒有確保某些USP制藥測試方法在實(shí)際使用條件下經(jīng)過檢驗(yàn)。特別是，您未能夠?qū)SP制藥測試方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)。您在答復(fù)中提供的數(shù)據(jù)不包括關(guān)于所使用方法的適合性、準(zhǔn)確度和檢測限的信息。從這些數(shù)據(jù)不能表明貴公司的測試方法，可以可靠地檢測并量化雜質(zhì)的存在。此外，貴公司沒有進(jìn)行該方法的適合性測試，以確定該方法的檢測限。在過程測試中使用該方法的適合性仍未確定。"

FDA對USP關(guān)于<643>章修訂事項(xiàng)的函件－2007

“提議的專論不包含任何關(guān)于總有機(jī)碳（TOC）干擾可能性的警告說明……"

“應(yīng)使用諸如蔗糖等易于氧化的有機(jī)物，和諸如煙酰胺等難于氧化的化合物，以檢驗(yàn)儀器在擴(kuò)展運(yùn)行范圍內(nèi)是否合格。"

“所提供的TOC在線測試信息不充分。"

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