美國食品藥品管理局（FDA）及相關(guān)的國際組織，致力于制定長期法規(guī)服務(wù)大眾，確保藥品的效力、一致性和純度。當(dāng)前《優(yōu)良操作規(guī)范（current Good Manufacturing Practices，cGMPs）》中的法規(guī)條例要求生產(chǎn)商按照詳細的過程和規(guī)范,來確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全1。長久以來，醫(yī)藥行業(yè)設(shè)計清潔驗證程序時，都圍繞來源于HPLC數(shù)據(jù)的主觀的限值和不切實際的回收率測試。實際上，很多淋洗樣品都只是達到藥典對于產(chǎn)品放行的規(guī)定，而非設(shè)備放行規(guī)定。這篇應(yīng)用文章旨在啟發(fā)讀者，重新思考目前清潔驗證中使用的分析方法，并質(zhì)疑是否在合適的應(yīng)用中使用了合適的方法。
當(dāng)前階段
過去的幾十年，其他行業(yè)已開始陸續(xù)使用因技術(shù)發(fā)展而產(chǎn)生的過程質(zhì)控戰(zhàn)略，事實證明其更高效，更有效。但是醫(yī)藥行業(yè)卻因為各種原因?qū)τ谶@一改進戰(zhàn)略的采納過于緩慢，其中，過程分析技術(shù)（PAT）的監(jiān)管不確定性就是原因之一。另外，之前對于清潔過程驗證的檢查指南（1993）被USFDA以外的監(jiān)察機構(gòu)，指導(dǎo)性機構(gòu)（ICH，PIC/s）所廣泛采用，用于指導(dǎo)客戶使用一個簡單框架或生命周期法來進行清潔過程的驗證。然而，最近業(yè)內(nèi)和監(jiān)管者同時注意到，使用TOC方法能實現(xiàn)質(zhì)量的提升和成本的控制，很多制藥企業(yè)開始采用非專屬性方法進行實時放行，以及清潔過程控制和生產(chǎn)設(shè)備放行。指導(dǎo)文件，如FDA PAT文檔所描述的，及FDA 2011年《過程驗證指南》，提供了如何使用非專屬性方法，以符合cGMP關(guān)鍵的中清潔應(yīng)用的框架。過程驗證指南文檔對過程驗證生命周期方法的定義如下：2.3
期望階段
總有機碳（TOC）是一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA，Critical Quality Attribute），是檢測清潔的關(guān)鍵過程參數(shù)（CPP，Critical Process Parameters）的眾多手段之一。依靠定期實驗室淋洗或棉簽取樣的專屬性方法（例如HPLC），與使用已確認、經(jīng)方法驗證并在清潔驗證生命周期的各關(guān)鍵步驟使用TOC儀相比較，前者相對效率低且不可靠。但是，這種TOC的應(yīng)用只能與清潔相關(guān)的過程驗證生命周期方法配合使用。在這一應(yīng)用中每個階段都可能影響TOC值。例如，用戶需要了解潛在的使用TOC時所需的各種因素，及其對分析方法產(chǎn)生的影響。
未來階段
要注意到，大部分的藥典方法都不是專門為確認持續(xù)過程的分析儀，而預(yù)定或設(shè)計的。法規(guī)的指南建議用戶可考慮將TOC方法作為清潔驗證或確認的測試方法的一種“可替代的分析方法"。1簡單來說，用戶有責(zé)任通過規(guī)定的方法與工藝驗證過程，對其預(yù)定的用途，建立分析儀的適用性。除了為清潔過程驗證所使用的方法建立系統(tǒng)適用性，在清潔驗證生命周期中還有其他重要步驟需要考慮，以確保TOC符合cGMP、質(zhì)量專章與行業(yè)指導(dǎo)文件。
采取行動
如之前所述，越來越多的公司正在使用TOC分析進行清潔驗證，因為它更快、更簡便，而且比其他分析方法更經(jīng)濟。TOC方法的樣品檢測量大，并減少了清潔驗證協(xié)議實施的時間。即便在生物制藥行業(yè)經(jīng)常遇到的化合物難溶于水，或者含大量蛋白質(zhì)情況下，也依舊有效，盡管如果清潔過程的設(shè)計是有效的話，這些化合物不應(yīng)該存在。另外，F(xiàn)DA在檢測污染物殘留的規(guī)章指南中，已經(jīng)接受了TOC方法。
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