摘要：圣路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員發現，一種被稱為膽固醇酯的膽固醇在患有類似阿爾茨海默病的老鼠的大腦中積累，清除膽固醇酯有助于防止腦損傷和行為改變。
在阿爾茨海默病和相關的癡呆癥中，認知能力下降是由一種被稱為tau的正常大腦蛋白質的過度積累引起的。無論tau蛋白聚集在哪里，附近的腦組織就會開始退化和死亡。
現在，圣路易斯華盛頓大學醫學院的研究人員在老鼠身上發現，大腦中類似阿爾茨海默病的tau沉積會導致一種被稱為膽固醇酯的膽固醇的積累，而降低膽固醇酯的水平有助于防止腦損傷和行為改變。
“這具有重要的治療意義，"資深作者David M. Holtzman醫學博士說，他是Barbara Burton和Reuben M. morris III神(空格)經病學杰出教授。“我們在這項研究中使用的化合物有副作用，不適合用于人類。但如果你能開發出一種降低腦細胞內膽固醇酯的療法，而不會產生不可接受的副作用，那么它將是一種很有希望用于神經退行性疾病測試的候選者。"
研究結果發表在11月22日的《神經元》雜志上。
圖1 LXR激動劑改善Tau和ApoE4相關的膠質細胞脂質積聚和神經退行性變膽固醇和癡呆之間的聯系并不像看起來那么牽強。阿爾茨海默氏癥最大的遺傳風險因素是APOE，一種參與激活大腦免疫細胞的基因。當這些細胞以錯誤的方式或在錯誤的時間被激活時，它們會損害腦組織。但APOE在體內還有另一個重要的作用:它在血液中攜帶膽固醇和其他脂質。在這種情況下，它在動脈粥樣硬化中起作用。
為了研究APOE，脂質和腦損傷之間的聯系，Holtzman和第一作者，博士后研究員Alexandra Litvinchuk博士，研究了具有高風險tau基因的小鼠，這種基因使它們易于在大腦中積累tau。這些老鼠大約在6個月大的時候開始出現神經退化的跡象。到9個半月時，它們的大腦嚴重受損，它們不再能夠完成老鼠生活中的普通任務，比如正確地筑巢。這些小鼠還攜帶了第二種基因修飾:它們自己的APOE基因被移除，要么被人類APOE基因的一種變體——APOE3取代，APOE3會導致患阿爾茨海默氏癥的平均風險;或者APOE4，它會使患阿爾茨海默氏癥的風險增加一倍或兩倍——或者根本不被替換。
研究表明，APOE4與大腦中扭曲的脂質代謝有關。在9個半月大的攜帶APOE4的tau小鼠中，萎(空格)縮和受損的大腦區域也以一種奇怪的模式積聚了多余的脂質。180多種脂質的水平發生了變化。最(空格)顯著的差異之一是，這些區域被稱為小膠質細胞的免疫細胞充滿了膽固醇酯。APOE3沒有同樣的效果。腦脂質的測量是與Gilbert Di Paolo博士領導的Denali Therapeutics公司的科學家合作完成的。
“充滿脂質的小膠質細胞變得過度炎癥，并開始分泌對大腦不利的東西，"Holtzman說。
圖2 載脂蛋白E（APOE）是晚發性阿爾茨海默病的一個強的遺傳風險因素因此，清除脂質可能會減少腦部炎癥和神經退化，他說。為了找到答案，Litvinchuk和Holtzman使用了一種LXR激動劑，這是一種降低細胞脂質水平的實驗性藥物。研究人員從6個月大的時候開始給攜帶APOE4的tau小鼠喂食這種名為GW3965的藥物。這些老鼠在9個半月大的時候接受了評估，此時它們的大腦通常已經遭受了相當大的損傷。服用這種藥物的老鼠比服用安慰劑的老鼠保留了更多的腦容量。他們的tau蛋白水平更低，炎癥細胞和炎癥更少，大腦中突觸的損失更少，而且更擅長筑巢。
進一步的研究表明，LXR激動劑通過上調一種名為Abca1的基因起作用，該基因有助于將膽固醇和其他脂質移出細胞。使用遺傳方法增加Abca1水平具有與藥物治療相同的效果:減少脂質積累，降低tau水平，減少炎癥和減少神經變性。
“令人興奮的是，我們在動物模型中看到了所有這些影響，這些影響與人類神經退行性疾病有很多共同的特征，"Holtzman說。“這表明，這種方法可能有很大的前景。"
Holtzman補充說，將這種方法應用于人類的一個主要障礙是。LXR激動劑也會影響肝臟的脂質代謝，因此它們容易引起脂肪肝疾病。化學家們正在努力設計沒有這種副作用的LXR激動劑。如果他們成功了，所產生的藥物可能對心臟病和腦部疾病都有好處。
“在阿爾茨海默病中，驅動免疫細胞損傷大腦的機制與驅動同種免疫細胞導致動脈粥樣硬化中血管損傷的機制有很多相似之處，在這兩種情況下，脂質都在免疫細胞中積聚，導致它們過度炎癥，損害附近的組織。擺脫這種脂質積累可能對人體健康有雙重好處。"
參考資料
[1] Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist
