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MeCP2重復綜合癥大鼠的行為學缺陷與異常的腦功能和結構的對應關系
閱讀：1428 發布時間：2022-8-31轉基因動物模型為尋找自閉癥譜系障礙（ASD）行為缺陷的神經生物學基礎提供了一種有效方法。甲基CpG結合蛋白2（Methyl-CpG-binding protein 2，MeCP2）是參與轉錄調控和microRNA加工的重要核蛋白。MECP2的功能獲得性突變（Gain-of function mutations）會導致MeCP2重復綜合癥，這是一種嚴重的神經系統疾病，患者表現出ASD的核心癥狀。然而，目前對MECP2復制綜合征的自閉癥樣行為缺陷背后的大腦發育異常的研究仍然缺乏。
2022年8月17日，中科院上海神經所梁智鋒和北師大認知神經科學與學習重點實驗室隋婧課題組聯合南京航空航天大學、北大生命院及清-北生科聯合中心等多家機構在Neurobiology of Disease發表了題為Aberrant brain functional and structural developments in MECP2 duplication rats的研究論文，揭示了MeCP2重復綜合癥大鼠的異常的腦功能和結構。
首先， 課題組發現MECP2-DP 大鼠體重增加較慢且存活率低，WB結果顯示其MeCP2蛋白含量在大腦皮層和海馬腦區中上調。隨后，課題組對MECP2-DP 大鼠的行為學表型進行評估，并發現其在曠場測試中的移動時間、速度和距離都顯著下降，表現出運動障礙；三箱社交結果顯示：MECP2-DP 大鼠在熟悉鼠和陌生鼠附近的探索時間沒有差異，即表現出社交新穎性缺陷。
圖1|行為學測試結果及分析
為了探究引起大鼠社交新穎性缺陷的結構基礎，課題組對其腦功能進行了分析。功能性磁共振（FMRI）結果顯示：MECP2-DP 大鼠dmPFC和脾后皮質(retrosplenial cortex -RSP)的ReHo（局部一致性）值降低，而左側初級感覺皮層的ReHo值升高；其dmPFC、RSP、視皮層（V1/V2）和右運動皮層（M1/M2）的fALFF值（分數低頻波動振幅——直接描述某區域大腦活動的強度的指標）亦顯著減少，即上述腦區活動異常；此外，MECP2-DP 大鼠海馬腦區的GMV（灰質體素）顯著升高。生信分析顯示ReHo和fALFF值及GMV與大鼠社交新穎性成負相關，即大鼠的dmPFC和RSP及海馬的活動異常造成了其社交新穎性缺陷。
圖2|FMRI結果顯示MECP2-DP 大鼠腦區活動異常
那么又是什么引起了大鼠運動缺陷呢？
課題組進一步發現MECP2-DP大鼠和野生型大鼠之間三個腦網絡活動參數（ReHo-fALFF-GMV）發生了顯著變化：與野生型大鼠相比，MECP2-DP大鼠由內側眶皮質、dmPFC、M1/M2、RSP、松果體和腦橋核組成的網絡中fALFF顯著降低；其右側運動皮質、右側體感皮質、RSP和視覺皮質組成的網絡中ReHo及丘腦的GMV也顯著降低。而生信分析顯示：所有確定的網絡活動參數與運動能力呈顯著負相關。即運動皮質、dmPFC、RSP和視覺皮質的fALFF和ReHo及丘腦的GMV下降越多，大鼠運動障礙越嚴重。
由于運動缺陷和社交新穎性障礙涉及到部分相同的腦區，因此課題組對將兩種行為缺陷涉及的腦區整合，并再次通過生信分析發現MECP2復制引起的異常行為表型的神經生物學基礎集中于由dmPFC和RSP組成的核心網絡的fALFF下降。
圖2|FMRI-構成大鼠兩種行為缺陷的共同和不同腦區
總的來說，本文通過功能性磁共振技術結合行為學實驗發現MECP2的功能獲得性突變導致大腦默認模式網絡（default-mode-like network）中的異常功能活動和大腦中的異常體積變化將導致自閉癥樣行為缺陷。該研究對MECP2重復綜合征的生物標志物和ASD行為缺陷的神經基礎有了重要的認識。