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IL-18概述
白介素-18（IL18，也稱為干擾素-γ誘導因子），位于人類第11號染色體和小鼠第9號染色體。IL-18屬于IL-1超家族，最早在庫普弗細胞（駐留在肝臟中的巨噬細胞）中被發現，非造血細胞如腸上皮細胞、角質形成細胞和內皮細胞中也有IL-18生成。IL-18具有多種生物學特性，在抗炎，抗腫瘤免疫中具有重要的作用。
IL-18受體和信號通路
IL-18通過受體介導其作用，該受體屬于IL-1R家族，由IL-18Rα鏈（IL-18R1，IL-1Rrp）和IL-18Rβ鏈（IL-18R輔助蛋白，IL-1RAcPL）組成。IL-18與IL-18Rα結合后，IL-18Rβ結合形成三聚體。細胞內區域包含一個與TLR相同的TIR結構域，MyD88與TIR結合，將信號傳輸到細胞中。雖然IL-18Rα單獨可與IL-18結合，但其親和力較低。IL-18Rβ鏈是高親和力結合和細胞信號傳導所必需的。當IL-18Rα與IL-18Rβ結合時，它會引起構象變化，產生高親和力受體。由T細胞和NK細胞中的IL-12和IFN-α（人類）刺激或通過STAT4（信號轉導和轉錄激活因子4）的信號轉導和轉錄調節誘導的IL-18R表達對于有效的IFN-γ產生至關重要。然而，IL-18R也在穩定狀態下在嗜堿性粒細胞、肥大細胞和CD4+NKT細胞中表達，所有這些細胞都會產生Th2細胞因子，如IL-4和IL-13，以響應IL-18的刺激。IL-18R也由上皮細胞和神經細胞等非免疫細胞表達，并參與細胞存活和分化。這些細胞中IL-18R表達的調節機制尚不清楚。
IL-18信號傳導（文獻1）
當IL-18與IL-18Rα結合時（黑色箭頭），IL-18Rβ與復合物結合。IL-18信號通過包括MyD88、IRAK和TRAF6（白色箭頭）在內的信號轉導分子激活轉錄因子NF-κB和AP-1。IL-18BP競爭IL-18與IL-18Rα的結合。當IL-18Rα與IL-37結合時會阻止與IL-18Rβ的結合，后者與IL-1R8結合時則通過STAT3發送抑制信號。
IL-18的生理學作用
疾病中的IL-18
癌癥 IL-18激活NK細胞產生IFN-γ，并與IL-12協同增強對腫瘤細胞的細胞毒性。這里介紹IL-18在預防癌癥中的兩種最新理論。其中一個是（A）通過IL-18激活的人γδT細胞建立癌癥治療；另一個是（B）微生物群中的真菌通過誘導IL-18來預防結腸炎相關結直腸癌。
（A） 人類γδT細胞的強勁增殖。IL-18與IL-2聯合激活并誘導人CD56+CD11c+前體NK細胞的增殖，而后者又能在唑來膦酸鹽（Zol）處理的單核細胞（Mo）產生的γδT細胞抗原刺激下強勁增殖并激活γδT細胞。（B） CLRs介導的CARD9炎癥體激活在結腸癌誘導中的作用。腸道微生物區系中的真菌通過C型凝集素受體（CLR）激活巨噬細胞，該受體通過CARD9炎癥體促進Syk激活caspase-1。合成的IL-18是預防結腸炎和結腸炎相關癌癥所必需的。銀屑病 由cathelicidin LL-37刺激的角質形成細胞產生IL-18。IL-18激活Th1細胞，產生干擾素-γ（IFN-γ）。IL-18還刺激分泌IL-17的Th17細胞或γδT細胞。另外，樹突狀細胞產生IL-18和IL-23。
特應性皮炎 角質形成細胞或肥大細胞通過蛋白水解過程發揮IL-18活化作用。IL-18可基于IL-12誘導Th2或Th1細胞因子。來自角質形成細胞的變應原或胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）激活的樹突狀細胞與Th2細胞相互作用。
皮膚型紅斑狼瘡 凋亡的角質形成細胞主要存在于表皮的基底層，在角質形成細胞上IL-18R表達的IL-18敏感性改變似乎是CLE的特征。IL-18 在皮膚病損的表皮中表達–誘導趨化因子CXCL10的表皮生成，有利于吸引產生IFNγ的淋巴細胞。T細胞在角質形成細胞附近的真皮表皮邊界附近積聚。此外，IL-18導致TNFα從活化的角質形成細胞釋放。TNFα在自分泌反饋回路中起作用，以誘導鄰近表皮細胞的凋亡。由于狼瘡條件下的清除不足，凋亡細胞不會被清除，不會發生“繼發性壞死"，結果可能會將危險分子模式（DAMP）（例如HMGB1或HSP）釋放到細胞外空間。當具有免疫能力的細胞在DAMPs的情況下遇到（以前是細胞內自身）抗原時，它們可能會從耐受性（通常由凋亡細胞誘導）轉變為自身免疫應答/或細胞毒性，如果不存在，這種情況也可能會有利CLE皮膚病變中Treg細胞的表達。DAMPs還可有助于進一步激活角質形成細胞表達趨化因子和細胞因子，從而維持局部炎癥。IL-18對DC的趨化活性也可能有助于上皮真皮漿樣樹突狀細胞（pDC）的積累。已在CLE中發現了pDC，并且是已知的I型IFN產生者，它們依次激活角質形成細胞，使其在其表面表達IL-18R 。由于炎性介質的存在，破壞了基底膜的完整性，促進了炎性細胞的流入。
腎臟疾病 IL-18被認為與多種腎臟疾病相關。以IgA腎病為例，血清IL-18水平是IgA腎病的有效預后因素。與健康對照組相比，IgA腎病患者的血清IL-18濃度顯著升高。對皮質類固醇治療敏感的患者在治療后血清IL-18水平顯著降低，而對治療耐藥的患者沒有降低。此外，基線時血清IL-18水平高于中值的IgA腎病患者在隨訪期（四年）結束時的腎臟存活率約為20%，總IgA腎病患者的腎臟存活率約為80%。此外，免疫組化分析顯示，IgA腎病患者腎活檢樣本中IL-18和NLRP3蛋白的強度與蛋白尿的嚴重程度相關。因此，血清IL-18濃度可能是本病腎臟預后的預測指標。心血管疾病 早期臨床研究表明，動脈粥樣硬化患者的血液和動脈粥樣硬化斑塊中IL-18水平升高。在一項針對1229名冠心病患者的前瞻性研究中，在4年的隨訪中，致命心血管事件患者的血清IL-18水平顯著高于未死亡患者。一項基于社區的前瞻性隊列研究表明，血漿IL-18水平是健康歐洲男性冠狀動脈事件的預測因子。最近，一項關于IL-18與冠心病相關性的薈萃分析發現，血液循環中的IL-18可能是心血管疾病的危險因素。這些報告表明IL-18與代謝綜合征有關。然而，在能量過剩引起的代謝紊亂期間，NLRP3炎性體可能會被異常的脂質代謝產物和/或高糖水平激活，從而導致IL-18和IL-1β的分泌，從而誘導炎癥反應。相比之下，IL-18在引發肥胖相關代謝疾病方面具有中性或有益的作用。IL-18濃度的增加可能是疾病早期NLRP3炎癥體激活水平的一個指標。IL-18與IL-12和/或IL-15一起發揮促炎作用，例如激活Th1細胞，并通過包括NK細胞在內的各種免疫細胞誘導IFN-γ。在代謝綜合征的進展過程中，異常代謝產物，如氧化低密度脂蛋白和高血糖，激活TLR4和/或TLR2介導的途徑，可能導致IL-12和/或IL-15的產生。在這些條件下，IL-18可能激活NK細胞和/或Th1細胞，產生大量IFN-γ和/或TNF-α。成人Still?。ˋOSD） AOSD是以長期間歇性發熱、一過性多形性皮疹、關節炎或關節痛、咽痛為主要臨床表現，并伴有周圍血白細胞總數及粒細胞增高和肝功能受損等系統受累的臨床綜合征。AOSD患者體內IL-18水平非常高，與疾病急性期密切相關，而且隨著疾病的炎癥活動而波動。
AOSD患者血清IL-18濃度顯著升高
IL-18相關藥物研究進展
雖然IL-18已被發現三十余年，但相關領域的基礎研究直到近年才獲得突破性進展。目前尚無靶向IL-18藥物上市，海外在研管線，國內沒有企業布局該靶點。
2016年11月29日，AB2 Bio Ltd（一家專攻全身性自身炎癥疾病的瑞士臨床生物技術公司）宣布其旗下Tadekinig alfa（IL-18BP）獲得歐洲EMA授予孤兒藥資格（ODD），用于治療噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）。隨后又獲得FDA孤兒藥、突破性療法資格和兒科罕見病資格。2018年初，Gem Gabay博士牽頭的來自日內瓦大學和日內瓦大學醫院的一個國際研究團隊確定了IL-18蛋白在Still病中的關鍵作用，奠定了IL-18抑制劑成為主流候選藥的基礎。
2020年10月29日，藥明生物和AB2 Bio達成協議，藥明生物將協助后者進行技術轉移，推進Tadekinig alfa后續商業化生產，為美國上市做準備。目前Tadekinigalfa治療HLH已順利挺進3期臨床，治療Still癥臨床也已達2期主要終點。前期的廣泛臨床試驗結果表明，AB2 Bio的IL-18BP藥物具有良好的耐受性和安全性。
AB2 Bio在研管線（虛化區域表示該適應癥直接進入3期臨床）
2020年6月24日，Nature雜志發表了耶魯大學Aaron Ring課題組以周挺博士為第一作者的研究文章：IL-18BP is asecreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. 報道了IL-18的天然假受體IL-18BP作為一種新的可溶性的免疫檢查點抑制了其抗腫瘤功能，并通過定向進化手段將IL-18改造成不結合假受體但保有信號傳導功能的DR-18(decoy-resistantIL-18)，顯示出良好的抗腫瘤效果。
基于這個研究，2022年1月27日，一家細胞因子癌癥免疫療法生物技術公司Simcha Therapeutics宣布完成4000萬美元的B系列融資。該公司為其候選藥物ST-067（一種“抗誘餌"IL-18變體）的人類多中心1/2期臨床試驗的1期部分的第一名患者給藥。該研究旨在評估ST-067在多種實體瘤類型中的安全性和生物活性。2022年3月2日，Avalo Therapeutics公布最新財報，提到其在研針對成人Still?。ˋOSD）和系統性青少年特發性關節炎（SJIA）的抗IL-18單克隆抗體AVTX-007正在兩個隊列的12名AOSD難治性或激素依賴性患者的多中心1b期研究中進行評估。數據預計將在2023年公布。另外，AVTX-007治療多發性骨髓瘤的多中心1b期研究的數據表明，AVTX-007在高達14mg/kg的劑量下通常是安全的，耐受性良好。藥效學數據表明，在給藥后24小時內，IL-18水平會大幅降低。然而，由于缺乏有效性信號，Avalo正在逐步減少該適應癥的開發工作。
Avalo Therapeutics管線速覽
葛蘭素史克的GSK1070806是一種人源化單克隆抗體，2021年5月進行的一項針對移植物功能延遲(DGF)的初步研究顯示，在大多數患者中，干擾素-γ誘導的趨化因子水平下降或保持不變。盡管該研究在停藥點之前結束，但有4/7的登記患者（57%）出現DGF，超過了50%的標準治療率，另外兩名患者盡管沒有達到協議定義的DGF定義，但移植功能較差。七名患者中有六名出現嚴重不良事件（SAE），包括兩名治療相關的SAE。
逐典白介素18（IL-18）特點
1. 非標簽純化
2. 生物學活性高
3. 特異性強，純度高
4. 可根據需求定制產品規格
圖2. SDS-PAGE結果表明，IL-18純度≥95 %
圖3.通過誘導 KG-1 人急性髓性白血病細胞分泌 IFN-γ 的能力來測定。ED50約為1.5-15ng/mL，對應于≥3.0×106 units/mg的比活性。
