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軍事醫學研究院揭示慢性乙肝新機制及其免疫治療新策略
閱讀：189 發布時間：2018-8-14小鼠ELISA試劑盒軍事醫學研究院揭示慢性乙肝新機制及其免疫治療新策略
來自軍事科學院軍事醫學研究院生命組學研究所/國家蛋白質科學中心（北京）的研究人員發現抗病毒體液免疫功能異常是導致乙肝慢性感染的重要原因，而激活、恢復體液免疫功能可顯著促進乙肝病毒（HBV）清除。這一發現不僅對慢性乙肝發病機制提出了全新認識，且為慢性乙肝治療藥物的指出了新方向。
乙肝是一種由HBV感染所引起的世界性疾病，也是我國社會負擔的疾病之一。約3.5億HBV攜帶者中有近1億在中國，每年有超過70萬人死于慢性乙肝并發癥，包括肝硬化和肝癌，其中國人占半。雖然預防性乙肝疫苗的廣泛使用令HBV新發感染率顯著下降，但針對已發生感染慢性化的乙肝患者，當前仍缺乏有效的治療手段。
病毒感染后，機體能產生特異性抗病毒免疫應答，以清除病毒。然而病毒也不示弱，進化出一套的潛伏感染策略，逃避機體免疫攻擊。研究發現，慢性乙肝患者的抗病毒免疫處于抑制、衰竭或耐受狀態。因而治療慢性乙肝，日益被廣泛認可的趨勢是雙管齊下：既要抗病毒，又要調動免疫。抗病毒免疫應答主要包括細胞免疫和體液免疫。上世紀70年代末期，研究人員就開始著手預防性乙肝疫苗，通過刺激體液免疫應答產生保護性抗體。然而，一直以來人們認為細胞免疫的主要代表之一CD8+T 細胞，才是HBV清除的關鍵效應細胞。因此，針對慢性乙肝的CD8+T細胞免疫抑制機理已有較系統的研究；同時，打破免疫抑制環境，誘導抗病毒CD8+T細胞免疫應答已逐步為慢性乙肝治療帶來新曙光。然而，作為體液免疫主要代表之一的B細胞，人們對其在抵抗乙肝感染中的貢獻的認識，還停留在預防性乙肝疫苗層次，也即B細胞介導的體液免疫產生中和性抗體，在感染前可預防HBV感染，而對已發生乙肝感染的患者則無能為力。原因在于,長期以來學界針對慢性乙肝的體液免疫應答機制及其相關干預策略的研究甚少,知之更少。
賀福初院士團隊首先建立了能分別模擬臨床上急性和慢性HBV感染的小鼠模型，并在此基礎上發現B細胞介導的體液免疫，尤其是表面抗體應答，對HBV清除的貢獻遠高于人們以往的認知。在CD20抗體處理(體內清除B細胞)、B細胞分化缺陷或者輔助B細胞產生抗體的濾泡輔助性T細胞（Tfh細胞）分化缺陷的急性HBV小鼠模型中，其血清和肝內HBV清除均顯著受損；而給慢性HBV小鼠模型移植分泌表面抗體的pan-B細胞，或病毒特異性Tfh細胞，則可極大地促進血清和肝內HBV的清除。在充分認識到B細胞介導的體液免疫對HBV清除具有重要貢獻的基礎上，他們進一步追溯慢性乙肝的體液免疫異常特征及其背后根源，發現慢性乙肝小鼠體內出現了異常的Treg細胞，它們抑制Tfh細胞應答，導致B細胞表面抗體應答缺陷，進而導致病毒清除受阻。更為重要的是，他們在小鼠模型中的這些研究發現，在乙肝患者的臨床外周血樣本中也得到了相應驗證。這些研究發現：Tfh-B細胞介導的體液免疫在HBV清除中發揮關鍵作用；進而提示：打破特定的體液免疫抑制環境，激活體液免疫應答，可能為慢性乙肝治療方式帶來全新突破。
正如所料，他們進一步的研究發現針對慢性乙肝體液免疫應答異常，存在可行、有效的干預策略！前人研究提示CTLA-4是Treg細胞發揮抑制功能的一個關鍵分子。受此啟發，他們給慢性HBV小鼠注射CTLA-4封閉性抗體，發現該抗體能打破Treg細胞創造的免疫抑制環境，恢復Tfh-B細胞的功能，分泌表面抗體進而顯著加速病毒清除。接著，他們利用乙肝患者的臨床樣本，驗證了上述關鍵發現點。為業界所熟知的是，CTLA-4的特異性抗體ipilimumab早在2011年就已被批準用于腫瘤的免疫治療。該團隊提出了“老藥新用”策略，并證明利用CTLA-4抗體可靶向Treg細胞、恢復乙肝表面抗體應答、治療乙肝的慢性感染。他們正為此而開展更深入、廣泛的研究。