什么是鐵死亡？

鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區別于細胞凋亡、細胞壞死、細胞自噬的新型的細胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細胞膜上高表達的不飽和脂肪酸，發生脂質過氧化，從而誘導細胞死亡；此外，還表現為抗氧化體系（谷胱甘肽系統）的調控核心酶GPX4的降低。

鐵死亡研究：

圖源：百科

鐵死亡主要發生機制：

（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在細胞內是一個用于脂質體過氧化物還原的GPX(谷胱甘肽過氧化物酶)。GPX4作用體現于，GPX4可以使得脂質過氧化的過氧鍵轉變為羥基，失去其過氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶標有：System Xc-體系（負責將GSH的合成原料半胱氨酸轉運至胞內）、谷氨酸-半胱氨酸連接酶、谷胱甘肽s-轉移酶、ND脫氫酶、(半胱氨酸)消耗等等。

（2）GPX4失活：如1所述，除了間接作用于激活GPX4酶的GSH，還可以直接消除GPX4。如GPX4抑制劑、鯊烯合酶、HMG-CoA還原酶。

（3）鐵離子輸入與鐵離子還原：向細胞中輸入鐵離子，并且保證鐵離子以二價鐵的形式大量存在，二價鐵離子通過芬頓反應可啟動脂質體過氧化。

鐵死亡主要特征：

（1）細胞形態方面，鐵死亡會導致細胞線粒體變小，膜密度增高，嵴減少。細胞核中形態變化不明顯。

（2）細胞成分方面，鐵死亡表現為脂質過氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因發生變化。

鐵死亡研究工具：

一、mTORC1 抑制劑

1、AZD 8055（16978）

AZD 8055是一種有效的選擇性ATP競爭性mTOR抑制劑，IC50值為0.8 nM。{28008}它對所有PI3K亞型的mTOR具有約1000倍的選擇性，并且在濃度高達10µM時對260種激酶沒有活性。AZD 8055抑制IC50值為53和20 nM的A549和H838細胞的增殖，分別地在每日口服劑量為20 mg/kg時，它在小鼠體內抑制多種人類腫瘤異種移植物的生長至少65%

2、INK128（11811）

INK-128是一種有效的，選擇性的mTOR抑制劑，IC50值為1nM，對PI3K亞型也有作用。

3、Torin 1（10997）

Torin 1是一種有效的mTORC1/2抑制劑，在無細胞試驗中IC50為2 nM/10 nM；作用于mTOR比作用于PI3K選擇性高1000倍。

除了鐵之外，鋅也被證明對某些癌癥的鐵死亡至關重要。通過加入鋅螯合劑或ZIP7抑制劑可觸發內質網應激反應來保護細胞對抗鐵死亡。這里給大家推薦ZIP7抑制劑來支持鋅轉運對鐵死亡研究的影響。

NVS-ZP7-4是Zinc transporter SLC39A7 (ZIP7)抑制劑，是第1個報道的、用于探測調節ER鋅水平的影響并研究ZIP7作為Notch通路中的新型可藥物化節點的化學工具。

二、自由基捕獲抗氧化劑 (RTA)

Ferrostatin-1、Ferrostatin-1 二炔、UAMC-3203等自由基捕獲抗氧化劑

三、調控各種代謝途徑

比如通過鐵螯合劑結合游離的鐵離子來抑制鐵死亡：

1、鐵螯合劑

2、SQS 抑制劑

3、MDM2/MDMX 抑制劑

4、PPARα激活劑

5、ACSL4抑制劑

6、脂肪氧化酶抑制劑