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用于評估PD-1免疫檢查點療法臨床反應的通用生物標志物
閱讀：328 發布時間：2018-10-23靶向程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）軸的免疫療法在多種癌癥類型中引發持久的抗腫瘤反應。然而，不同癌癥患者的臨床反應各不相同，而且預測臨床反應的生物標志物可能有助于鑒定出獲得大治療益處的患者。經過臨床驗證的預測患者對抗PD-1單抗藥物派姆單抗（pembrolizumab）作出反應的生物標志物包括特定癌癥中的PD-1配體1（PD-L1）表達和與腫瘤類型無關的高微衛星不穩定性（high microsatellite instability, MSI-H）。腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）和T細胞炎性基因表達譜（gene expression profile, GEP）是新出現的預測派姆單抗療效的生物標志物。PD-L1和GEP都是指示T細胞炎性腫瘤微環境（TME）的炎性生物標志物，而TMB和MSI-H是由體細胞腫瘤突變產生的腫瘤抗原性的間接評價指標。然而，這兩類生物標志物之間的關系尚未得到很好的描述。
在一項新的研究中，來自美國默克公司（Merck & Co.）的研究人員在來自四項KEYNOTE臨床試驗的300多例患有22種腫瘤類型的晚期實體瘤和黑色素瘤的患者樣本中，評估了利用TMB和T細胞炎性GEP（T cell–inflamed GEP）聯合預測對派姆單抗作出臨床反應的潛力。為了評估TMB和GEP的單獨臨床應用價值和聯合臨床應用價值，基于事先確定的TMB和GEP截止值，患者被分為4個由生物標志物確定的臨床反應組：低GEP低TMB組（GEPlo TMBlo）、低GEP高TMB組（GEPlo TMBhi）、高GEP低TMB組（GEPhi TMBlo）和高GEP高TMB組（GEPhi TMBhi）。相關研究結果發表在2018年10月12日的Science期刊上，論文標題為“Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy”。
這些由生物標志物確定的患者臨床反應組進一步用于指導一種大型分子數據庫---癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）（n = 6384種腫瘤樣本）---中腫瘤的轉錄組和外顯子組分析，以便鑒定可靶向的可能調節臨床反應和癌癥抵抗性的生物學特征模式。
TMB和GEP僅表現出適度的相關性，并且獨立地預測這些KEYNOTE臨床試驗數據集中的患者臨床反應。這些研究人員發現GEPhi TMBhi患者（37％～57％）的客觀反應率（objective response rate）是高的，GEPhi TMBlo患者（12％～35％）和GEPloTMBhi患者（11％～42％）的客觀反應率是中等的，GEPlo TMBlo患者（0～9％）的客觀反應率是低的。此外，在TMB和GEP水平較高的患者中觀察到更長的無進展生存期（progression-free survival time）。當聯合評估TMB和PD-L1表達時，這些結果具有可比性。在TCGA數據庫中，GEP和TMB同樣具有較低的相關性，這就證實了在不同癌癥類型中聯合使用GEP和TMB對轉錄組特征和基因組特征進行分類的潛力。反映TME生物學特征的特定基因表達模式顯示與TMB、GEP或這兩者存在著顯著的相關性。特別地，基因集合富集分析鑒定了對應于GEPhi腫瘤中特定的由TMB確定的亞組的增殖、基質、骨髓和血管生物學特征。在TMBhi腫瘤中，關鍵性的癌癥驅動基因中發生的適應癥依賴性體細胞DNA改變顯示出與GEP存在著強烈的負相關。
總之，這一分析表明聯合使用TMB和炎性生物標志物（T細胞炎性GEP和PD-L1表達）能夠將人類癌癥分為對派姆單抗單藥治療作出不同臨床反應的組，并鑒定與這些組相關的可靶向的生物學特征模式。TMB和炎性生物標志物可獨立地預測臨床反應并且可能分別獲得新抗原性（neoantigenicity）和T細胞活化的*特征。這種方法可能為合理構建和評估基于抗PD-1和/或PD-L1的組合治療方案提供醫療框架。