化工儀器網
技術文章
VEGF家族：血管生成因子，腫瘤發生的“幫兇”
閱讀：235 發布時間：2024-4-17血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），又稱血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，廣泛分布于人和動物的心、腦、腎、骨骼、皮膚等組織器官，能夠增強微靜脈及小靜脈的通透性，促進新生血管的形成及血管內皮細胞的生長，是目前促進血管生成專屬性最高、活性強的因子。
01VEGF家族成員簡介
血管內皮生長因子（VEGF），也稱為血管通透性因子（VPF），最初被描述為內皮細胞特異性有絲分裂原。VEGF由許多細胞類型產生，包括腫瘤細胞、巨噬細胞、血小板、角質形成細胞和腎小球系膜細胞。
VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和PLGF等。前5個外顯子分別編碼基本信號序列、特異性VEGF受體識別結構域、糖基化和纖溶酶裂解位點片段。
通常我們研究的多為VEGF-A蛋白。VEGF-A基因轉錄形成的前體mRNA通過可變剪接，可形成不同表達區間的VEGF-A蛋白，分別為VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF206等。其中VEGF165和VEGF121可以在大部分組織表達，而VEGF206在正常組織中幾乎不表達。VEGF165是主要的異構體，缺少第6外顯子編碼的殘基，而VEGF121缺少第6和7外顯子編碼的殘基。
Steven and David, Nature
02VEGF受體及其輔受體
VEGF產生后主要通過旁分泌或自分泌途徑作用于血管的生成，介導細胞的增殖與轉移，這一系列的生物學功能必須是同受體（VEGFR）結合才能實現的。目前主要有三種受體與VEGF有關，包括VEGFR1（FLT-1)，VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT-4）。除了VEGFR，神經纖毛蛋白受體(neuropilins, NRPs)與VEGF也會有選擇性的結合。
Rosanne et al. Nature medicine
VEGFR-1主要表達于血管內皮細胞，也可表達于單核巨噬細胞、胎盤滋養層細胞以及腎系膜細胞。同樣，VEGFR-2主要表達在血管內皮細胞、血小板、造血干細胞和視網膜干細胞上。這兩種受體在實體癌和造血系統腫瘤的細胞表面均有明顯表達。VEGFR-3僅在淋巴系統內皮細胞表達。因此，在血管內皮細胞上，VEGFR-1和VEGFR-2在血管生成中有相當大的比例，而VEGFR-3和NRP-2在淋巴管生成中有很高的貢獻。
03VEGF：腫瘤發生的幫兇
VEGFs是一種高度特異性的促血管內皮細胞生長因子，在血管發生、維持及生成中發揮重要生理功能，具有誘導內皮細胞存活、增殖、遷移、血管增生和增加血管通透性等重要作用。現在大家關注重點在于這一系列的蛋白對于腫瘤疾病的發生起到了什么作用，以及如何有效的阻斷其生物學功能和免疫抑制作用。
腫瘤細胞高表達VEGF165和VEGF121，激活VEGFR信號通路。VEGF與VEGFR-1結合后激活轉錄因子NF-kB信號通路，從而抑制DC細胞成熟。VEGFR-2通過激活ERK信號通路，誘導內皮細胞的增殖。另外，VEGFR-2通過激活PI3K/AKT信號通路，改變血管通透性并維持上皮細胞活性。VEGFR-2還通過激活p38信號通路，誘導內皮細胞的遷移。同時VEGF165還會與表皮細胞的NRP結合，進一步提高VEGFR-2介導的信號通路。
Monique and John. J Thorac Oncol
04VEGF在內皮細胞的作用
血管滲透性：VEGF是一個通過刺激內皮細胞上同系受體介導多重功能的多效的生產因子，VEGF由于其對小靜脈有高滲作用而被命名為VPF事實上VEGF是已知的有效的VPF，比組織胺要強50000倍，VEGF增強微血管滲透性的能力是他最重要的特性。VEGF在血管內皮和內皮細胞中發揮著許多不同的作用，這些作用包括細胞形態學的改變，細胞骨架的變更以及刺激內皮細胞遷移合生長，VEGF可誘導增多許多不同的內皮細胞基因表達，腫瘤細胞可選擇性地表達功能性的VEGF受體，由其分泌的VEGF通過作用于該受體使之發生磷酸化，進而激發胞內蛋白質發生一系列磷酸化反應，形成腫瘤細胞VEGF自分泌環，從而促使這些腫瘤細胞的活化、增殖和浸潤，此稱之為VEGF的自分泌作用。
腫瘤細胞分泌產生的VEGF可作用于相鄰基質血管內皮細胞VEGF受體，促進血管內皮細胞分裂、增殖，誘導腫瘤血管新生，增加血管通透性，促進腫瘤生長轉移等，此稱之為VEGF的旁分泌作用。
血管生成是腫瘤在生長和轉移過程中最基本的因素。
在無血管時，腫瘤大小不超過1-2mm3，通過彌散作用獲取養分，在逐漸生長過程中會分泌大量VEGF來促進血管新生，以獲得更多養分。