摘 要
連續(xù)流合成是快速發(fā)展的一門技術(shù)。它不僅改變了化學(xué)的合成方式，也改變了化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)的方法。
西班牙馬德里圣巴勃羅-CEU大學(xué)的藥學(xué)院化學(xué)與生物化學(xué)系Gema Domínguez教授團(tuán)隊(duì)，憑著多年連續(xù)流化學(xué)的經(jīng)驗(yàn)，匯總了從三元環(huán)到六元環(huán)，環(huán)加成反應(yīng)在連續(xù)流技術(shù)體系下的最新研究進(jìn)展。
書接上文，讓小編帶你繼續(xù)關(guān)注的五元環(huán)、六元環(huán)的連續(xù)流研究進(jìn)展。
最新研究案例分享
3.1
碳環(huán)化合物：[3+2]環(huán)加成反應(yīng)
更高的收率和生產(chǎn)效率：以異戊烯和甲基苯乙烯[3+2]環(huán)加成反應(yīng)為例，作者比較了在微反應(yīng)器中和釜式生產(chǎn)工藝的比較。
使用固體酸負(fù)載的催化劑(Filtor-24)，替代傳統(tǒng)硫酸水溶液并用于微反應(yīng)系統(tǒng)，相比較于釜式生產(chǎn)獲得了更高的收率以及5倍的生產(chǎn)效率。
3.2
反應(yīng)碳環(huán)化合物：Pauson-Khand反應(yīng)
安全、穩(wěn)定、可拓展：Pauson-Khand反應(yīng)是炔烴、烯烴和一氧化碳的[2+2+1]環(huán)加成反應(yīng)并生成環(huán)戊烯酮。
實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)使用炔烴和六羰基鈷的絡(luò)合物，通過質(zhì)量流量計(jì)將一氧化碳進(jìn)入高溫不銹鋼盤管中反應(yīng)，獲得了良好的收率。并以克級進(jìn)行了放大，證明了該過程的穩(wěn)定性以及可擴(kuò)展性。
該連續(xù)流工藝相比較釜式生成工藝而言，這是一種快速可拓展的合成方法，并且一氧化碳的使用更加安全可控。
3.3
含氮雜環(huán)：Huisgen反應(yīng)
案例1：Huisgen在60年代報(bào)道的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)經(jīng)歷了巨大的發(fā)展。Huisgen反應(yīng)與熱逃逸和延遲放熱有關(guān)，特別是與含氮偶極子有關(guān)，因此特別適用于連續(xù)流方法。
帶有單個(gè)氮原子的五元環(huán)可以在流動(dòng)微反應(yīng)器內(nèi)由不穩(wěn)定的甲亞胺葉立德和偶極單體產(chǎn)生。
Ley團(tuán)隊(duì)使用TFA或者TMSCF3來產(chǎn)生反應(yīng)性的偶極子，并通過金屬負(fù)載的固定床以良好的收率獲得最終的產(chǎn)物。
案例2：Huisgen反應(yīng)其出色的兼容性，CuAAC已經(jīng)成為點(diǎn)擊化學(xué)最佳的定義，并為三氮唑化學(xué)實(shí)現(xiàn)令人難以置信的應(yīng)用鋪平了道路。
Organ和Maguire團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一種重氮化、疊氮化和[3+2]偶極環(huán)加成三步全連續(xù)的工藝。
在最后的步驟中，作者研究了CuAAC與幾種炔烴反應(yīng)，以及與丙二腈或者1，3-環(huán)己二酮作為親偶體的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)。在28min的總停留時(shí)間內(nèi)，以良好至優(yōu)異的收率合成了一組21種不同的三氮唑。
3.5
含氧五元環(huán)
更高收率：Hashimoto及其同事報(bào)道了一種分子間羰基葉立德環(huán)加成反應(yīng)生成雙環(huán)呋喃。
圖12.多相對映選擇性環(huán)加成到雙環(huán)呋喃骨架上
2-重氮-3，6-二酮酯與苯乙烯之間的環(huán)加成反應(yīng)，以高產(chǎn)量以及選擇性（97%ee）的獲得對應(yīng)的產(chǎn)物。而使用釜式生產(chǎn)工藝只能獲得較低的收率69%。
4.1
Diels-Alder 反應(yīng)
連續(xù)流比釜式生產(chǎn)工藝快3倍：Diels-Alder 反應(yīng)無疑是有機(jī)化學(xué)中強(qiáng)大的轉(zhuǎn)變之一，它是許多天然產(chǎn)物、原料藥和農(nóng)用化學(xué)品合成的關(guān)鍵步驟。
連續(xù)流技術(shù)中的工藝參數(shù)強(qiáng)化，使得Diels-Alder 反應(yīng)得到了拓展。
圖13. 異構(gòu)二烯烷和馬來酐的Diels-Alder反應(yīng)
Ley和同事使用Corning流動(dòng)反應(yīng)器，在60℃下進(jìn)行異構(gòu)二烯烷和馬來酐的Diels-Alder反應(yīng)，獲得93%的轉(zhuǎn)化率和98%的收率，流速為2.73 g/min，該方案比釜式生產(chǎn)工藝快3倍。
此外，還有一個(gè)例子是Baxendale和同事使用Corning流動(dòng)反應(yīng)器進(jìn)行Baylis-Hillman反應(yīng)、酰化、熱促消除和Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)的序列，以獲得所需的環(huán)己烯，產(chǎn)率為23 g/h。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論
Gema Domínguez教授團(tuán)隊(duì)匯總了連續(xù)流反應(yīng)器技術(shù)研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展，特別是在三元環(huán)到四元環(huán)環(huán)加成反應(yīng)中的應(yīng)用：
環(huán)加成挑戰(zhàn)：
環(huán)加成是一種構(gòu)建碳環(huán)和雜環(huán)的常用方法，但是由于使用了危險(xiǎn)的試劑以及氣體參與或產(chǎn)生，使得該反應(yīng)往往收率較低難以放大。
連續(xù)流技術(shù)優(yōu)勢：
在連續(xù)流技術(shù)的優(yōu)勢助力下環(huán)加成反應(yīng)的性能得到了顯著提升：
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