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在實(shí)體瘤快速增長(zhǎng)的過(guò)程中，短時(shí)間內(nèi)腫瘤細(xì)胞的快速增殖和腫瘤細(xì)胞周?chē)?生長(zhǎng)滯后，二者間形成一個(gè)矛盾體，由于無(wú)法為腫瘤細(xì)胞提供足夠的營(yíng)養(yǎng)和氧氣， 導(dǎo)致腫瘤局部組織中形成缺血缺氧微環(huán)境。 而低氧環(huán)境會(huì)影響細(xì)胞中的信號(hào)通路，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的增殖，血管生成以及 侵襲轉(zhuǎn)移等。

低氧對(duì)信號(hào)通路的影響

細(xì)胞感受和應(yīng)對(duì)低氧條件的關(guān)鍵信號(hào)通路是 HIF 信號(hào)通路，HIF 是活性受低氧誘 導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，HIF 在常氧下被氧依賴(lài)性泛素蛋白酶降解，HIF 只有在低氧下積 累，HIF 可調(diào)控多中下游靶基因，影響血管生成，糖脂代謝，細(xì)胞生長(zhǎng)，凋亡， 遷移等多種過(guò)程，而這些與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。

低氧對(duì)血管生成的影響

新血管的生成是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括細(xì)胞外基質(zhì)的降解，內(nèi)皮細(xì)胞遷移，脈管形 成，細(xì)胞的再次排布到終新血管的成熟。 低氧是誘導(dǎo)新血管生成主要因素，處于低氧環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞由于 HIF 大量積 累，而直接引起下游靶基因 VEGF-A(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的表達(dá)升高，進(jìn)而引 發(fā)新血管的生成。

低氧對(duì)細(xì)胞增殖的影響

不同的低氧水平對(duì)腫瘤細(xì)胞的周期調(diào)控存在不同作用，例如輕微的低氧會(huì)促進(jìn)腫 瘤細(xì)胞的增殖。而嚴(yán)重的低氧環(huán)境通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和 DNA 損傷應(yīng)激等機(jī)制 阻滯細(xì)胞的增殖。

低氧對(duì)腫瘤細(xì)胞代謝的影響

細(xì)胞對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)在代謝方面主要表現(xiàn)為從有氧代謝轉(zhuǎn)向無(wú)氧代謝。低氧環(huán) 境會(huì)影響糖酵解相關(guān)基因，上調(diào)其蛋白水平或激酶活性，進(jìn)而加速糖酵解或抑制 三羧酸循環(huán)過(guò)程。例如丙酮酸脫氫酶激酶 1 的表達(dá)在低氧條件下升高，抑制丙酮 酸轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶 A，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)及線(xiàn)粒體氧化磷酸化的水平降低。

低氧對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，首先要經(jīng)歷上皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程 (EMT)，在此過(guò)程中腫瘤細(xì)胞去極化，從而獲得像遠(yuǎn)端遷移的能力。在低氧環(huán) 境下，HIF 的累積會(huì)上調(diào) SNAIL，TWIST 和 E-cadherin 等的轉(zhuǎn)錄抑制因子，從而 降低 E-cadherin 的蛋白水平，促進(jìn) EMT 的過(guò)程。

低氧會(huì)誘導(dǎo) TGF-a 分泌增多，提高腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性。

實(shí)例 1:低氧對(duì)細(xì)胞增殖的影響

圖 1 低氧及常氧環(huán)境下細(xì)胞的增殖活性隨著時(shí)間的變化
圖 2 低氧及常氧環(huán)境下細(xì)胞成球?qū)嶒?yàn)及單克隆實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞成球能力及單克隆 形成效率檢測(cè)
圖 3 低氧環(huán)境對(duì) Wnt 經(jīng)典通路相關(guān)基因表達(dá)的影響
圖 4 低氧環(huán)境對(duì) Wnt 經(jīng)典通路相關(guān)蛋白表達(dá)的影響

應(yīng)用

1. 醫(yī)院的腫瘤科，大學(xué)或科研單位的腫瘤研究所。

2. 醫(yī)院消化內(nèi)科，藥物所，中醫(yī)藥大學(xué)等，藥物活性與功能研究，某一物質(zhì)對(duì)

     腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，增殖，凋亡等的影響。

3. 臨床檢驗(yàn)科做的一些腫瘤臨床試驗(yàn)。

4. 某些醫(yī)院的癌癥轉(zhuǎn)移中心或癌癥微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

5. 各種癌癥研究所，例如肺癌研究所，結(jié)腸癌研究所。