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包裝密封完整性檢漏儀(真空質量提取法)

包裝系統是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。本技術指南主要適用于化學藥品注射劑包裝系統。注射劑的包裝系統應能保持產品內容物完整，同時防止微生物侵入。

包裝系統密封性( package integrity ) ，又稱容器密封完整性( container - closure integrity)，是指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力。包裝系統密封性檢查( package integritytest)，或稱為容器密封完整性檢查( container - closure integrity test,CCIT)，是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

本技術指南主要參考國內外相關技術指導原則和標準起草制訂，重點對注射劑包裝系統密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現階段化學藥品注射劑的研究和評價工作的開展。

二、總體考慮

注射劑包裝系統的泄漏類型主要包括:

1）微生物的侵入;

2）藥品逸出或外部液體/固體的侵入;

3)頂空氣體含量改變，例如，頂空惰性氣體損失、真空破壞和/或外部氣體進入。

注射劑包裝系統密封性質量要求可分為:

1)需維持無菌和產品組分含量，無需維持頂空氣體;

2)需維持無菌、產品組分含量和頂空氣體;

3）要求維持無菌的多劑量包裝，即包裝被打開后，防止藥品使用過程中微生物侵入和藥品的泄漏。

應根據產品特點開展注射劑包裝系統密封性的相關研究。

注射劑包裝系統密封性符合要求,通常是指包裝系統已經通過或能夠通過微生物挑戰測試。廣泛意義指不存在任何影響藥品質量的泄漏。基于科學研究和風險評估，應考慮包裝組成和裝配、產品內容物以及產品在其生命周期中可能暴露的環境等確定最大允許泄漏限度。如果一個包裝系統的泄漏不超過其最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL，附件），則認為該包裝系統密封性良好。

包裝系統密封性研究開始于產品的開發階段，并持續貫穿整個產品生命周期。(1）在產品開發初期應進行包裝密封系統設計選擇和質量控制，包括包裝組件系統來源、物理指標、部件尺寸、匹配性等;（2）產品工藝的開發，注意對與密封性相關的關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數進行研究和控制;(3）密封性檢查方法的開發和驗證，關注方法選擇及靈敏度，方法需進行合理驗證;(4)穩定性初期和末期外其他時間點可采用包裝系統密封性測試作為無菌檢查的替代;(5）商業化生產中建立包裝系統密封性的檢查和控制措施，注意收集和積累泄漏和密封性測試數據，有益于發現和規避損害包裝密封性的操作偏離;(6)藥品上市后變更可能影響包裝密封性時,應考慮對其包裝系統密封性進行再評估和再驗證。

三、包裝系統密封性研究驗證及生命周期的管理

1、包裝密封系統的設計選擇

產品包裝的設計選擇應基于注射劑的質量需求(如產品的無菌性和頂空氣體

的維持），考慮產品內容物、生產工藝、穩定性需求、儲存和分發環境、產品最終使用方式等。確定包裝形式，選擇包裝組件，并建立嚴格的物理指標，部件尺寸及偏差、匹配性要求等的控制標準。

2、產品工藝開發及驗證

產品工藝開發階段需關注影響包裝密封性的關鍵因素，如關鍵步驟、工藝條件、生產線及該包裝系統的歷史經驗。

注射劑包裝系統的密封性應當經過驗證，為提供在嚴格條件下密封完整性的證據，驗證樣品通常模擬工藝最差條件進行生產。檢測樣品應包括模擬最差工藝條件下生產的樣品，還要考慮產品的儲運、使用等對包裝系統密封性的影響。包裝開發和后續驗證的目的是保證采用可靠的工藝，在規定的運行參數下，持續生產出質量可靠、包裝符合要求的產品。

3、包裝密封性檢查方法的選擇

包裝密封性檢查應考慮包裝的類型、預期控制要求，根據藥品自身特點、生產工藝和藥品生命周期的不同階段，結合檢查方法的靈敏度和適用性等，基于風險評估，選擇適宜的密封性檢查方法。

密封性檢查方法分為確定性方法和概率性方法兩大類。下表列舉了常用的密封性檢查方法供參考:

包裝密封完整性檢漏儀(真空質量提取法) 參考國內外相關指導原則給出了氣體泄漏率和相對應的泄漏孔徑尺寸的數據，對應關系在理論上是大致相當，而非絕對。具體數值會隨產品包裝、檢測儀器、檢測方法參數和測試樣品制備等不同而變化。

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關系

密封性檢查方法優選能檢測出產品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進行驗證。如方法靈敏度無法達到產品最大允許泄漏限度水平或產品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰法）進行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進行比較研究。微生物挑戰法建立時需關注微生物的種類、菌液濃度、培養基種類和暴露時間等。

密封性檢查方法需進行適當的方法學驗證。重點關注方法靈敏度的考察，靈敏度是指方法能夠可靠檢測的最小泄漏率或泄漏尺寸，目的在于找出微生物侵入或其它泄漏風險與泄漏孔隙類型/尺寸之間的關系，進而明確檢測方法的檢出能力。通過挑戰性重復測試存在和不存在泄漏缺陷的包裝確認方法靈敏度。

方法驗證需設立陰性及陽性對照樣品。陰性對照系指不存在已知泄漏孔隙的包裝容器，而陽性對照系指采用激光打孔、微管/毛細管刺入等方法制造已知泄漏孔隙的包裝容器。概率性檢測方法（如微生物挑戰法、色水法等）驗證時，采用多個不同孔隙尺寸的陽性對照樣品,對明確檢出概率與泄漏孔隙尺寸間的關系尤為重要。陰性和陽性對照品可采用正常工藝處理的組件，按待測產品的典型方式進行組裝。

用于驗證的包裝樣品批次和數量主要基于包裝產品的復雜性、產品的質量需求和生產商之前的經驗積累，根據風險評估結果制定。

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通過一致性評價對于藥企來說至關重要，短期來說，將影響藥品的生產和銷售。長期來看，將嚴重影響到企業的生存和發展。國家藥監局規定：通過一致性評價的品種，藥品監管部門允許其在說明書和標簽上予以標注，并將其納入《中國上市藥品目錄集》；對同品種藥品通過一致性評價的藥品生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面，原則上不再選用未通過一致性評價的品種。因此，對于每一個藥品品種，藥企需要對一致性評價認真對待和執行，才能提高該品種藥品的競爭力和*。

如何加強通過一致性評價品種的監管，避免一致性評價成為“一次性評價"？

答：藥品監管部門對通過一致性評價的品種加強監管，已經通過一致性評價的藥品將納入下一年度國家藥品抽檢計劃，對相關企業加大監督檢查力度。

國家藥監局正在組織制定有關規定，規范藥品制劑原料藥、藥用輔料、藥包材的變更管理。

目前一致性評價不能按照《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）規定時限完成，國家藥監局對工作時限進行調整的原因是什么？

答：一是對基本藥物品種的一致性評價工作與基本藥物目錄動態調整工作聯動推進。《國家基本藥物目錄（2018年版）》已于2018年11月1日施行，對舊版目錄品種作了較大調整，基本藥物目錄已建立動態調整機制，通過一致性評價的品種優先納入目錄，未通過一致性評價的品種將逐步調出目錄。

二是一致性評價工作在我國全面推進過程中，面臨著提升科學認知，以及參比制劑選擇、評價方法確定、臨床試驗資源不足等諸多挑戰。其中所發現的技術問題需要加以科學評估，逐步研究解決。基本藥物是一致性評價工作的重點，對于保障公眾用藥具有重要意義。在基藥品種中，約有180余個品種為低價藥，例如氨苯砜片、地塞米松片、巰嘌呤片等，其中部分品種為臨床必需、市場短缺用藥。保障基本藥物可及性，事關公眾臨床用藥基本需求，需要一致性評價政策的積極配合，并作出相應調整。

監管部門進行了認真研究，充分聽取和征求了醫藥企業、行業協會、醫學藥學專家，以及工業和信息化部、國家衛生健康委、國家醫保局等部門的意見。各界一致認為，要堅定不移科學推進一致性評價，從實際出發，對一致性評價工作的要求作適當調整和進一步明確。