圖片來自Cell期刊，doi:10.1016/j.cell.2017.09.045。
胰島素是一種調節(jié)葡萄糖儲存的激素。2型糖尿病的根源在于胰島素抵抗性（insulin resistance），即細胞停止對來自這種激素的指令作出反應。恢復胰島素敏感性是預防和治療糖尿病的一種有效的策略，但是市場上*銷售的恢復胰島素敏感性的藥物也會促進脂質（脂肪）產生，這會導致一些嚴重的副作用。
在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學、西奈山醫(yī)學院和瑞典阿斯利康公司（AstraZeneca）的研究人員發(fā)現(xiàn)改善胰島素敏感性同時避免這些副作用可能是可行的。相關研究結果于2017年10月19日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling”。
胰島素是胰腺分泌的一種激素，它指示細胞從血液中攝取葡萄糖，并且利用它提供能量。當細胞對胰島素產生抵抗性時，葡萄糖就會在血液中堆積。zui終，胰島素抵抗性就會導致2型糖尿病。 論文通信作者、哥倫比亞大學糖尿病研究中心主任Domenico Accili博士說，“人們一直在尋找克服胰島素抵抗性同時又不會無意中引發(fā)脂肪堆積的方法。但是，之前的努力都沒有取得成功。”
一種已被研究過的方法是抑制蛋白FOXO1。動物研究已表明當FOXO1遭受抑制時，肝臟產生更少的葡萄糖。但是正如其他的胰島素敏感劑（insulin sensitizer）一樣，抑制FOXO1也會促進脂質產生。Accili博士說，“因此，利用一種廣泛作用的FOXO1抑制劑治療胰島素抵抗性能夠導致一系列不想要的副作用，比如體重增加。不幸的是，有了FOXO1胰島素敏感劑，你必須好壞都要承受。”
在當前的這項研究中，這些研究人員尋找一種部分抑制FOXO1的方法，從而使得葡萄糖水平下降，但是脂質水平未受影響。論文共同作者、阿斯利康公司創(chuàng)新藥物與早期開發(fā)生物技術部門科學家Daniel Lindén說，“我們需要了解的是這兩種FOXO1調節(jié)的機制如何存在差異，因此我們能夠鑒定出選擇性的抑制劑。”
在小鼠體內開展的研究中，Accili博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)FOXO1與蛋白SIN3A一起限制脂質產生。Accili博士說，“這提示著如果我們能夠發(fā)現(xiàn)作用于FOXO1的葡萄糖產生部分同時不會干擾SIN3A的分子，那么我們能夠改善胰島素敏感性，降低血糖，同時不會增加脂肪水平。”
這些研究人員通過篩選一百萬個小分子，鑒定出幾個僅在肝細胞中發(fā)揮預期效果的小分子。他們進一步更加詳細地描述這些小分子中的三個，這有潛力為開發(fā)新型胰島素敏感劑鋪平道路。
Accili博士說，“下一步就是在動物試驗中優(yōu)化這些化合物，并為臨床試驗奠定基礎。我們對有可能開發(fā)一種新的更加安全的糖尿病治療方法感到興奮。”（生物谷 Bioon.com）侵刪
參考資料：
Fanny Langlet, Rebecca A. Haeusler, Daniel Lindén et al. Selective Inhibition of FOXO1 Activator/Repressor Balance Modulates Hepatic Glucose Handling. Cell, Published online: October 19, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.09.045
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