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自從研究人員發現了表觀遺傳和乳腺癌干細胞的聯系后，對其在癌癥方面的研究便愈來愈熱，進展發面更像脫了韁的野馬，不斷取得突破，除了昨日發表在《Cell》雜志EZH2抑制劑在臨床發面取得的進展，來自圣猶達兒童研究醫院的遺傳學家更是發現了癌癥耐藥的另一新靶點——mTORC3，這一發現為新的藥物療法提供了希望，有望可以克服這種耐藥性，治療癌癥。

mTOR——細胞生長調節劑

mTOR是人類蛋白質合成的“主要調控因子”，它能夠幫助正常細胞感受營養狀態，調控細胞生長與代謝。在人體內，mTOR是一種可幫助細胞對有利或不利環境作出應答的分子傳感器。

在一般情況下，mTOR充當的是誘導細胞生長和分裂的基因的主調控因子。當機體處于饑餓狀態時，mTOR會關閉合成蛋白質的大部分分子機器，以確保生物體能夠保存能量。在癌癥中，這一精細平衡被打破。mTOR蛋白出現異常，發送信號促使腫瘤細胞增長、分裂、轉移及侵襲新的健康組織。

雷帕霉素（rapalogs）的設計也是試圖通過阻斷mTOR來阻止腫瘤生長。然而，大多數類似藥物對癌癥的作用有限，因為腫瘤細胞會逐漸對這些藥物產生耐藥性，終失去抗癌活性，這是分子靶向癌癥療法一個普遍的問題。

EYV7——新靶點的發現

之前已有研究表明mTOR酶通過嵌入兩種蛋白質復合物（稱為mTORC1和mTORC2）而使其控制異常信號通路的傳導。 然而，Grosveld實驗室進行的一次機會性試驗中，該研究小組發現，在急性髓性白血病，急性淋巴細胞白血病，小兒實體瘤中，ETV7都出現了過度表達。

也就是說，EVT7是這些治療這些癌癥的一個新的靶點。在此之后，他們進行了細胞培養測試，發現ETV7過度活躍加速了癌細胞生長。事實上，之前便有報道表明ETV7在肝癌的過量代表蛋白中占*％。

但奇怪的是，ETV7并不是mTORC1或mTORC2的一部分。ETV7引導的是一個截然不同的復合物的組裝——mTORC3。而mTORC3的*之處在于，它缺乏其他兩個復合物所*的成分。同樣，研究人員還發現其他的復合體缺乏ETV7。重要的是，研究表明mTORC3顯示出*的雷帕霉素抗性。

研究人員發現，在雷帕霉素耐藥腫瘤細胞中消除ETV7便會使它們對雷帕霉素敏感。在一項關于小鼠肌肉腫瘤模型的研究中，研究人員發現mTORC3的產生加速了腫瘤的形成，并使腫瘤更具侵襲性。研究人員稱mTORC3的發現是mTOR研究中的一個“范式轉變”，該研究“為抗癌藥物開發確定了一個新的靶點”。

格羅斯維爾德表示，“這個新的綜合體沒有出現在任何人的雷達屏幕上，盡管mTOR復合體在過去的25年有很多類似的研究，但這個新的復合體從未被發現。我們已經為mTORC3的存在制定了可靠的數據，現在，我們正在努力分離和識別這個復雜的組成部分。

”未來的研究還將通過干擾ETV7來尋找專門抑制mTORC3的藥物。當與藥物聯合使用阻斷mTORC1和mTORC2時，這種療法可以使廣泛的癌癥對羅培酮敏感。

參考文獻：

Franklin C. Harwood , Ramon I. Klein Geltink *, ETV7 is an essential component of a rapamycin-insensitive mTOR complex in cancer