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作者：Ruthy,Zoe

導(dǎo)  讀

美國(guó)腦腫瘤學(xué)會(huì)大衛(wèi)·阿倫斯曾表示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是世界上復(fù)雜、具耐藥性和適應(yīng)性的癌癥之一。其生長(zhǎng)速度快、病程短、死亡率*，大多數(shù)該病患者在確診后兩年內(nèi)死亡，尤其是老年患者，5年生存率不足5%，其治療難題至今仍讓腫瘤學(xué)研究者捉襟見(jiàn)肘。近日，曙光來(lái)臨，弗吉尼亞理工學(xué)院Carilion研究所的研究人員在學(xué)術(shù)期刊《Scientific Reports》發(fā)表的文章揭示了GBM細(xì)胞“長(zhǎng)壽”的機(jī)密！晝夜節(jié)律基因—CSNK1E，竟然是腦癌細(xì)胞“永葆青春”的關(guān)鍵！而這個(gè)基因有望成為腦癌治療的重要靶點(diǎn)！

所謂癌細(xì)胞“長(zhǎng)壽”，其實(shí)就是癌細(xì)胞具有*的分裂活力。相較于其他癌癥，GBM更是有過(guò)之而無(wú)不及，其可由15-20種不同的細(xì)胞組成，在大腦豐富的血管網(wǎng)絡(luò)支持下，腫瘤細(xì)胞得以快速生長(zhǎng)，還可以持續(xù)地分裂，不斷擴(kuò)散，而復(fù)雜的大腦結(jié)構(gòu)讓諸多療法只能望洋興嘆。

因此，要**GBM，重要的就是揪出讓癌細(xì)胞“長(zhǎng)壽”的罪魁禍?zhǔn)祝≈灰尠┘?xì)胞步入正常生死節(jié)律，就有希望全殲癌細(xì)胞，告別GBM！

針對(duì)對(duì)癌細(xì)胞“長(zhǎng)壽”根源的相關(guān)研究倒非首開(kāi)先河，但此次研究人員將目光凝注于GBM的細(xì)胞節(jié)律問(wèn)題。

他們認(rèn)為，腦癌細(xì)胞之所以“青春永駐”，重要的緣由就是它們跳出了正常細(xì)胞的生死節(jié)律，因而永葆干細(xì)胞“無(wú)限分裂”的能力。那么，癌細(xì)胞是如何逃脫生死關(guān)的呢？

CSNK1E在GBM中過(guò)表達(dá)

這就要?dú)w咎于一個(gè)晝夜節(jié)律基因—CSNK1E了。這個(gè)基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和酪蛋白激酶I蛋白家族的成員，這些蛋白質(zhì)可參與DNA復(fù)制和修復(fù)，但在正常細(xì)胞中，其主要功能是磷酸化晝夜節(jié)律蛋白Period家族成員，從而調(diào)控細(xì)胞正常生長(zhǎng)發(fā)育節(jié)律。

也就是說(shuō)，正常情況下CSNK1E蛋白忙于調(diào)控節(jié)律，無(wú)暇顧及DNA復(fù)制和修復(fù)，而在GBM中，研究人員發(fā)現(xiàn)了CSNK1E的超量表達(dá)！富余的蛋白質(zhì)干嘛去了？跑出折騰DNA了！

CSNK1E對(duì)GBM細(xì)胞存活至關(guān)重要

CSNK1E蛋白調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性和自我更新

富余的CSNK1E蛋白是怎么“勾搭”上DNA復(fù)制和修復(fù)通路的？那就要提一下“躺著也中槍”的另一個(gè)蛋白質(zhì)—β-連環(huán)蛋白。β-連環(huán)蛋白是一種多功能蛋白，在細(xì)胞核內(nèi)充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子，可以啟動(dòng)促使細(xì)胞分裂的基因。正常細(xì)胞走向衰亡時(shí)，細(xì)胞核外環(huán)境中的β-連環(huán)蛋白激活信號(hào)缺乏，使β-連環(huán)蛋白被擋在細(xì)胞核外，形成破壞復(fù)合物，終降解。

而GBM中富余的CSNK1E蛋白能夠讓其從這種破壞復(fù)合體中釋放出來(lái)，調(diào)節(jié)β-連環(huán)蛋白活性和自我更新，并遷移到細(xì)胞核中，重新啟動(dòng)細(xì)胞分裂基因，促進(jìn)DNA復(fù)制和修復(fù)，癌細(xì)胞從而獲得*的分裂能力。

IC261通過(guò)降解β-連環(huán)蛋白誘導(dǎo)GBM細(xì)胞死亡

所以，我們是否可以推斷，如果能阻斷癌細(xì)胞中CSNK1E的過(guò)表達(dá)，就能使細(xì)胞核外β-連環(huán)蛋白成功降解，讓細(xì)胞不再無(wú)限增殖，走向死亡？

研究人員用CSNK1E抑制劑IC261作用于GBM小鼠模型，發(fā)現(xiàn)IC261可強(qiáng)烈抑制GBM的生長(zhǎng)，細(xì)胞分析顯示用藥后小鼠細(xì)胞核外β-連環(huán)蛋白大量降解，GBM細(xì)胞大量死亡！也就是說(shuō)CSNK1E是GBM治療的有效靶點(diǎn)！

IC261有效阻斷GBM干細(xì)胞

更有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)CSNK1E抑制劑還可以有效殺死GBM干細(xì)胞！腦癌治療過(guò)程中，只要有幾百個(gè)GBM干細(xì)胞存活，癌癥就會(huì)復(fù)發(fā)。

他們指出，CSNK1E可以保證癌癥干細(xì)胞分裂的有效性，因此，CSNK1E抑制劑可以*阻斷癌癥干細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)其死亡！也就是說(shuō)，CSNK1E抑制劑有望*杜絕GBM的復(fù)發(fā)！

這對(duì)GBM患者來(lái)說(shuō)無(wú)異于撥云見(jiàn)日，畢竟現(xiàn)已有幾款CSNK1E抑制劑已上市，同時(shí)，這也提出了研制GBM化學(xué)抑制劑的可能性。當(dāng)然，目前該成果只在小鼠實(shí)驗(yàn)中獲得，故需要更多實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。假以時(shí)日，這項(xiàng)成果或有望成為我們告別GBM的希望，我們期待那一日的到來(lái)。

參考資料：

Research team identifies a potential strategy in fight against brain cancer

（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)）