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血管（blood vessels）是將血液輸送到全身的通道，其主要功能是將血液運輸到身體的各個組織和器官中，血液為它們提供了維持生物功能所需要的氧氣以及營養物質。同時，血管也能將廢棄物和二氧化碳從身體的組織和器官中帶走。當血管發生病變時，人們的身體健康將會收到極大威脅。因此，揭示血管病發生發展的機制，對臨床醫學的發展有重大意義。

2020年，科學家們就揭示了腸道微生物群、膳食營養和宿主之間的互作可能會影響動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases, ASCVD）的發展，并且推測可能是腸道微生物的代謝物推動了ASCVD的發生發展。然而，具體是哪一種代謝物在ASCVD中發揮了關鍵作用，有待更深入的研究。今天小優為大家分享的這篇文章，揭示了IPA作用于巨噬細胞的機制，它可以促進膽固醇從巨噬細胞中流出，從而抑制了血管的動脈粥樣硬化。

2022年7月27日，中山大學凌文華教授課題組在國際心血管領域雜志《Circulation Research》（IF=23.213）發表題為“Gut Microbially Produced Indole-3-Propionic Acid Inhibits Atherosclerosis by Promoting Reverse Cholesterol Transport and its Deficiency Is Causally Related to Atherosclerotic Cardiovascular Disease"的研究論文，揭示并闡明了腸道微生物代謝色氨酸的產物吲哚-3丙酸(Indole-3-propionic acid, IPA)能夠抑制動脈粥樣硬化性心血管疾病的進展，并提出微生物代謝物IPA/miR-142-5p/ABCA1途徑可以作為治療ASCVD的新的潛在的干預靶點。

文章核心內容：
（1）本文對冠心病（CAD）患者的糞便和血清樣本進行微生物組-代謝組分析，發現了IPA與動脈粥樣硬化（ASCVD）風險呈負相關。
（2）研究發現在飲食中補充IPA可以通過最新發現的miR-142-5p/ABCA1信號通路促進巨噬細胞逆向運輸膽固醇的方式，幫助缺失脂蛋白E（ApoE-/-）的小鼠抵抗ASCVD。
（3）血清IPA缺失會加快ApoE-/-小鼠ASCVD的進程，并且可能部分地減少了膽固醇在巨噬細胞中的逆向運輸，增強了冠狀動脈疾病患者泡沫細胞的形成。

Part1 微生物組-代謝組綜合分析表明IPA水平與ASCVD風險呈負相關
首先，作者對30名病患和30名年齡和性別匹配的健康對照對象進行了元基因組學和代謝組學聯合分析。分析結果顯示，CAD患者的IPA水平與健康對照組相比都顯著下降。進一步作者在一個獨立的更大的ASCVD和健康受試者群體樣本中調查了空腹血清IPA水平和ASCVD風險之間的關系，研究表明，血清IPA水平的降低與ASCVD風險有關。

Figure 1 腸道微生物產生的IPA在CAD患者中大幅減少

Part2 補充IPA可緩解動脈粥樣硬化斑塊在小鼠中的進展
為了直接測試飲食中補充IPA是否會影響動脈粥樣硬化的發展，作者將喂食西式飲食的8周齡雌性ApoE?/?小鼠用IPA（50mg/kg體重[BW]）或PBS對照處理。與PBS處理的小鼠相比，用IPA處理的小鼠整個主動脈（圖2A）和主動脈竇（圖2B）的動脈粥樣硬化斑塊明顯減少。進一步免疫熒光實驗驗證了IPA的補充增加了ABCA1蛋白在病變的CD68+（巨噬細胞Marker）細胞中的表達，但在CD31+（內皮細胞Marker）或α-肌動蛋白+（血管平滑肌細胞Marker）中沒有增加。這些實驗表明，給ApoE?/?小鼠補充IPA可促進巨噬細胞RCT，緩解動脈粥樣硬化斑塊的發展。

Figure 2 飲食中IPA的補充可以抑制動脈粥樣硬化的進展

Part3 IPA可以促進膽固醇從巨噬細胞向載脂蛋白排出
為了更好地了解IPA調控RCT途徑的潛在分子機制，作者用IPA與對照（DMSO）分別處理了小鼠的腹腔巨噬細胞（MPM）以及THP-1巨噬細胞24 h后發現，IPA濃度的增加使得巨噬細胞中脂質積累量呈現劑量依賴性的減少（圖3A和3B）。體外RCT試驗顯示，IPA可以通過促進ABCA1介導的膽固醇外流到載脂蛋白ApoA-I，而非HDL的流出的方式來減輕AcLDL誘導的巨噬細胞泡沫細胞的形成（圖3C, E）。將ABCA1敲除沉默后，IPA促進巨噬細胞中膽固醇外流的現象消失（圖3D, F）。綜上，IPA是通過促進ABCA1介導的膽固醇外流到載脂蛋白ApoA-I的機制，以阻止動脈粥樣硬化的發生發展的。

Figure 3 IPA通過上調ABCA1的表達來促進巨噬細胞內的膽固醇流出

Part4 IPA阻礙動脈粥樣硬化的機制是通過miR-142-5p/ABCA1信號通路促進膽固醇由巨噬細胞的排出
為了研究IPA的缺乏是否會影響體內動脈粥樣硬化的進展，作者用四周飲食方式喂養20周大的ApoE?/?小鼠。這四種飲食方式分別為：去除色氨酸色氨酸耗竭的飲食（TDD），補充了色氨酸的TDD (TDD+Trp)，TDD+Trp并給予抗生素 (TDD+Trp+Abx)，或TDD+Trp+Abx輔以 IPA（TDD+Trp+Abx+IPA）。經過4周的處理之后，與TDD+Trp相比，TDD和TDD+Trp+Abx組小鼠的血漿IPA明顯下降，動脈硬化斑塊負擔加重（圖4A）。

作者發現給ApoE?/?小鼠喂食TDD導致miR142-5p在巨噬細胞和主動脈中過表達（圖7B），這與ABCA1的表達減少（圖7C, D）和體內巨噬細胞RCT減少（圖7E）有關。抗生素治療（TDD+Trp+Abx）與TDD有相同的效果（圖7B-7F），而抗生素對巨噬細胞RCT的抑制作用可以被補充IPA所逆轉（圖7C-7F），這與巨噬細胞和主動脈中miR-142-5p的明顯抑制有關（圖7B）。

綜上所述，微生物IPA生產的減少將促進動脈粥樣硬化的進展，這與巨噬細胞中miR-142-5p表達的減少有關。

Figure 4 IPA的缺失促進ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化的進展

總結
本文作者通過對CAD患者的樣本數據進行分析，發現冠心病患者糞便與血清樣本中IPA水平明顯減少，同時在另一獨立隊列中發現，IPA的含量與ASCVD的風險呈負相關的趨勢。進一步實驗表明，在飲食過程中補充IPA能夠緩解ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的進程。體內研究表明，IPA的減少導致了miR-142-5p的異常表達，因而影響了miR-142-5p/ABCA1信號通路的正常運作，巨噬細胞中膽固醇的流出減少，加速了動脈粥樣硬化的進展。此外，巨噬細胞中miR-142-5p/ABCA1/膽固醇逆向運輸軸在CAD患者中失調與循環中IPA的水平有關。

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