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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以肝臟脂肪變性、炎癥和損傷為特征，與肝移植和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。全球超過(guò)8000萬(wàn)人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），未來(lái)十年的NASH和NASH相關(guān)終末期肝病的患病率將顯著增加。

本研究的目的是評(píng)估Aldafermin的安全性和有效性，這是一種腸激素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）的工程類似物，可以顯著抑制膽汁酸合成，調(diào)節(jié)代謝平衡。

在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的2b期研究（ALPINE 2/3）中，對(duì)活檢證實(shí)為NASH和2或3期纖維化的患者，研究者按照1:1:1:1的比例隨機(jī)分配了按纖維化分期分層的患者，在美國(guó)30個(gè)研究點(diǎn)接受安慰劑、Aldafermin 0.3 mg、1.0 mg或3.0 mg，每天一次，持續(xù)24周。主要終點(diǎn)是至少一個(gè)階段的肝纖維化改善，在第24周NASH沒(méi)有惡化。按意向治療進(jìn)行分析。

2019年5月16日至2020年9月4日期間，共篩查了786名患者，其中171名患者被隨機(jī)分配到治療組，并納入意向治療人群：0.3毫克Aldafermin組43名，1.0毫克組42名，3.0毫克組43名，安慰劑組43名。總共有145名患者（85%）完成了治療。

在第24周，在基線檢查和第24周進(jìn)行活檢的患者中，安慰劑組36名患者中有7名（19%）， 0.3毫克Aldafermin組36名患者中有11名（31%）（差異90%CI 12%[?9至33]；p=0.11），1.0 mg組34名患者中有5名（15%）患者（差異?5% [?24至13]；p=0.80），3.0 mg組37名患者中有11名（30%）患者（差異10%[?9至30]；p=0·12）至少有一個(gè)階段的肝纖維化改善，NASH沒(méi)有惡化，但沒(méi)有達(dá)到預(yù)先規(guī)定的劑量反應(yīng)顯著性（p=0·55）。不良事件的嚴(yán)重程度大多為輕度或中度。安慰劑組43名患者中有6名（14%）出現(xiàn)腹瀉，0.3毫克Aldafermin組43名患者中有3名（7%），1.0毫克組41名患者中有5名（12%），3.0毫克組43名患者中有10名（23%）出現(xiàn)腹瀉。兩組之間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率和因不良事件而停藥的發(fā)生率相似。

Aldafermin通常耐受性良好，但在至少一個(gè)階段的纖維化改善方面沒(méi)有產(chǎn)生顯著的劑量反應(yīng)，NASH也沒(méi)有惡化，盡管對(duì)許多次要終點(diǎn)有積極影響。這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果可能會(huì)對(duì)未來(lái)NASH試驗(yàn)的設(shè)計(jì)產(chǎn)生影響。

本研究使用MSD超敏多因子電化學(xué)發(fā)光分析儀：SQ120 & S600 和MSD High Bind（高載量）微孔板開(kāi)發(fā)了針對(duì)Aldafermin的藥物代謝檢測(cè)項(xiàng)目。