您好, 歡迎來到化工儀器網
Hot! 84億美金的雙抗ADC結構設計與結合活性選擇
2023年12月11日，百利天恒藥業子公司SystImmune和百時美施貴寶（BMS）宣布就SystImmune的BL-B01D1達成獨家許可與合作協議。BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款和最高可達5億美元的近期或預付款，并且SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款，總交易額最高可達84億美元。此次交易創造了國產創新藥出海授權的預付款新紀錄。
BL-B01D1的I期臨床試驗效果（NCT05194982）非常驚艷，對EGFR突變型非小細胞肺癌、EGFR野生型非小細胞肺癌、鼻咽癌患者的客觀緩解率（ORR）分別為63.2%、44.9%、53.6%。
截止2023年12月13日12時，百利天恒股票已連續兩日大漲，股價從年初上市24.7元/股漲到現在151.3元/股，股價是上市時的613%。
市場如此看好，這個藥物有什么亮點？
亮點1
雙特異抗體+ADC
BL-B01D1由一種針對EGFR/HER3的四價雙特異性抗體（SI-B001）、一種組織蛋白酶B可切割連接子和一種新型拓撲異構酶1抑制劑（Ed-04）組成，后者是生物堿喜樹堿的衍生物，可驅動細胞周期阻滯在S期和隨后的凋亡。
EGFR是治療非小細胞肺癌的著名靶點，目前針對其的小分子抑制劑已經開發到第四代，并沒有徹底解決耐藥性問題。如果一個不行就再一個HER3形成雙特異抗體，HER3優先與EGFR或HER2二聚，誘導受體對的構象變化和一系列磷酸化事件，誘導信號級聯的激活，促進細胞存活和增殖。EGFR/HER3這兩個靶點在實體瘤中發生率較高，可覆蓋更多人群。這種雙特異抗體是非常精確的導彈，然后再加一個彈藥——一個小分子藥物做成ADC！
圖1. BL-B01D1分子構型
亮點2
與靶點親和力水平調控
BL-B01D1來源于SI-B001四價雙特異性抗體，SI-B001又稱為SI-1X6.4，專利CN116490523A描述了采用Octet® 非標記分子互作系統高通量的分析與準確的表征SI-1X6.4的結合活性。雙抗的設計與結合活性的選擇取決于靶點的性質，以及要想呈現怎么樣的需求，以此設計合適的雙抗結構來開發ADC。
SI-1X6.4與EGFR結合具有高親和力（KD=5.38nM），而與HER3的結合為低親和力(KD=117nM)。由于許多腫瘤細胞中過度表達EGFR或HER2而非HER3，因此與HER3較低的親和力，可預見的益處是允許SI-1X6.4僅在EGFR陽性腫瘤細胞上而非在HER3陽性正常細胞上與HER3結合，同時結合EGFR和HER3的協同效應的優點。因此，在該雙抗的設計和分子選擇上，需要重點評估不同結構域的親和力。
圖2. 在公開的專利中，最前面幾條提到對靶點親和力的調控
SI?1X6.4，包含與西妥昔單抗相同的抗EGFR結合結構域，并且顯示親和力KD值的差異，但維持較高的親和力(表1a)。SI?1X6.4包含與MM?111相同的抗HER3結合結構域，但是顯著了降低了與HER3的親和力(表1a)。
表1a. TAA結合結構域的KD值，在不同的治療性抗體中可以不同
圖3. Octet®檢測不同候選產物（SI?1X6.4）與EGFR的親和力，發現親和力較高
圖4. Octet®檢測不同候選產物（SI?1X6.4）與HER3的親和力，發現親和力較低
亮點3
1+1>2的效果
除了親和力檢測，研究還通過Octet®驗證了SI?1X6.4可以同時結合HER3和EGFR，從而可能發揮雙特異性抗體1+1＞2的功效。采用AHC傳感器捕獲SI?1X6.4，依次結合EGFR抗原與HER3抗原。
Octet®檢測結果意味著BL-B01D1一端與抗原結合后并不影響任何一端抗原的結合，細胞實驗的結果也顯示BL-B01D1相對親本抗體具有更好的抗腫瘤活性，在某些共同表達兩個靶點的癌細胞上還有更優效果。
圖6. 細胞學實驗表明，相對于親本的EFGR的ADC，BL-B01D1顯示出更好的對腫瘤細胞的殺傷作用
在SystImmune中，SystImmune首席執行官朱義博士表示：
“近期BL-B01D1的臨床試驗表明，該藥物在已接受治療的多種實體瘤患者中展現出廣泛的抗腫瘤潛力，同時具有可管理的安全性特征，我們長期以來一直欽佩百時美施貴寶在腫瘤領域的研發、創新和商業化能力。這次戰略合作是向全球患者提供潛在抗腫瘤藥物的重要一步。我們期待著積極和富有成果的合作。”
定量篩選雙特異性抗體的快速方法
點擊這里下載《定量篩選雙特異性抗體的快速方法》應用說明，了解如何高通量的篩選和識別雙特異性抗體和克隆。