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揭示“長(zhǎng)壽基因”SIRT6維持人干細(xì)胞活力的新機(jī)制
點(diǎn)擊次數(shù)：1035 發(fā)布時(shí)間：2017-11-13
該研究揭示了SIRT6協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表達(dá)，參與人類干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持的新機(jī)制，為衰老和衰老相關(guān)疾病的研究和干預(yù)提供了新的潛在靶點(diǎn)和思路。
圖：SIRT6作為NRF2的輔助激活因子調(diào)節(jié)人間充質(zhì)干細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)（Pan et al. Cell Res. 2016）。
SIRT6為Sirtuin家族蛋白的成員，是酵母Sir2蛋白在哺乳動(dòng)物中的同源基因。早在1999年，研究者發(fā)現(xiàn)Sir2基因具有延長(zhǎng)釀酒酵母壽命的作用，因此又被稱為“長(zhǎng)壽基因”。在哺乳動(dòng)物中，SIRT6參與了衰老的調(diào)節(jié)以及壽命的調(diào)控。過(guò)量表達(dá)SIRT6能夠延長(zhǎng)雄性小鼠的壽命，而敲除SIRT6則會(huì)使小鼠表現(xiàn)出早衰的癥狀，且壽命縮短至只有約1個(gè)月。SIRT6缺失影響了DNA損傷修復(fù)和端粒穩(wěn)定性，致使小鼠出現(xiàn)細(xì)胞和機(jī)體的穩(wěn)態(tài)失衡及早衰。然而，由于缺乏有效的人類衰老研究體系，SIRT6能否調(diào)節(jié)及如何調(diào)節(jié)人類的組織細(xì)胞衰老尚不明確。
SIRT6缺失的小鼠表現(xiàn)出的骨質(zhì)疏松和脊柱彎曲等異常提示了SIRT6在中胚層組織穩(wěn)態(tài)維持中扮演著重要角色。干細(xì)胞的衰老或衰竭是機(jī)體衰老的重要特征。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等組織中，在中胚層組織的再生中發(fā)揮重要作用。間充質(zhì)干細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的數(shù)目減少或功能紊亂被認(rèn)為是骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、血管退行、脂肪代謝紊亂等衰老性疾病的重要原因。因此，該研究旨在探索SIRT6在人類間充質(zhì)干細(xì)胞衰老及穩(wěn)態(tài)維持中的作用及機(jī)制。
在該項(xiàng)研究中，研究人員利用TALEN介導(dǎo)的基因編輯技術(shù)產(chǎn)生了SIRT6純合性敲除的人間充質(zhì)干細(xì)胞。SIRT6缺失的人間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出加速衰老的特征，說(shuō)明SIRT6是該細(xì)胞中抑制衰老的重要組分。但與小鼠不同的是，SIRT6在人間充質(zhì)干細(xì)胞中的缺失并沒(méi)有導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的損傷和基因組不穩(wěn)定性。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)可能影響細(xì)胞活力的小分子化合物庫(kù)進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)SIRT6敲除后的間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡更為敏感。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT6缺失顯著降低人間充質(zhì)干細(xì)胞的抗氧化能力，并引起胞內(nèi)活性氧和DNA氧化產(chǎn)物的聚集。
RNA測(cè)序結(jié)果顯示，受轉(zhuǎn)錄因子NRF2調(diào)控的一系列抗氧化基因在SIRT6缺失的間充質(zhì)干細(xì)胞中均發(fā)生了不同程度的轉(zhuǎn)錄抑制。其中血紅素加氧酶（HO-1）的轉(zhuǎn)錄沉默是人間充質(zhì)干細(xì)胞抗氧化能力減弱和加速衰老的重要因素。該研究進(jìn)一步揭示了SIRT6在人間充質(zhì)干細(xì)胞中作為NRF2的輔助激活因子發(fā)揮作用。一方面，SIRT6在HO-1基因啟動(dòng)子區(qū)作為腳手架蛋白（Scaffold protein）幫助NRF2招募基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)器。另一方面，SIRT6催化H3K56去乙酰化，這在染色質(zhì)水平使得NRF2轉(zhuǎn)錄復(fù)合物更加穩(wěn)固。SIRT6與NRF2協(xié)同作用確保了人間充質(zhì)干細(xì)胞中的抗氧化基因得以正常的表達(dá)，并可據(jù)此有效對(duì)抗衰老過(guò)程所伴隨的氧化應(yīng)激。
該項(xiàng)研究為人類SIRT6的生物學(xué)功能研究提供了新視角。之前小鼠的研究顯示SIRT6主要作為H3K9的去乙酰化酶而行使轉(zhuǎn)錄抑制作用。而該研究揭示在人間充質(zhì)干細(xì)胞中， H3K9并非內(nèi)源性SIRT6的有效底物， 相反，SIRT6通過(guò)其特異的H3K56去乙酰化酶活性發(fā)揮對(duì)NRF2靶基因的轉(zhuǎn)錄激活作用。此外，該項(xiàng)研究揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物學(xué)活性，這對(duì)于深入理解SIRT6對(duì)衰老和壽命的調(diào)控及探索衰老相關(guān)疾病的干預(yù)具有重要的意義。