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Cell：果蠅有望成為肥胖研究新模型
點(diǎn)擊次數(shù)：1948 發(fā)布時(shí)間：2012-10-15
人們?cè)?jīng)認(rèn)為瘦素leptin這種代謝激素只存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)，然而研究顯示果蠅體內(nèi)也存在著這樣的分子。瘦素leptin是一種營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器，它負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)能量攝入與能量消耗并控制著食欲，因此引起了肥胖癥和糖尿病研究者們的強(qiáng)烈興趣。然而迄今為止，用于研究這一關(guān)鍵性激素的模型只局限于小鼠等復(fù)雜的哺乳動(dòng)物。而這一新發(fā)現(xiàn)使果蠅有望成為肥胖癥研究的基礎(chǔ)模型，這將大大推動(dòng)肥胖癥研究的進(jìn)展。
“Leptin是很復(fù)雜的分子，”文章*作者，哈佛醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)博后Akhila Rajan說(shuō)。“這種激素在演化中獲得了越來(lái)越復(fù)雜的功能。而我們此次在果蠅中發(fā)現(xiàn)的是分子極可能是Leptinzui原始的形態(tài)。”該發(fā)現(xiàn)將于九月二十八日發(fā)表在Cell雜志上。
生物體要想在各種條件下保證正常功能，其生理系統(tǒng)必須要能維持穩(wěn)定狀態(tài)（或稱“內(nèi)穩(wěn)態(tài)”）。能量平衡是很關(guān)鍵的內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制，需要協(xié)調(diào)食物攝取、營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存和能量需求之間的平衡。Leptin將機(jī)體的肪儲(chǔ)存與卡路里攝入掛鉤，由此來(lái)調(diào)節(jié)能量平衡，這種分子負(fù)責(zé)告知大腦“已經(jīng)夠了，別再吃了”。
早在十年前，研究人員就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到果蠅脂肪組織分泌的分子代表著果蠅整個(gè)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。然而當(dāng)時(shí)他們并不知道這些分子是什么，也不了解它們所傳遞信號(hào)的實(shí)質(zhì)。由于果蠅的營(yíng)養(yǎng)感知通路與哺乳動(dòng)物很相似，Rajan認(rèn)為這種信號(hào)分子也可能類似于人體內(nèi)的Leptin激素。
研究人員預(yù)測(cè)了果蠅體內(nèi)三個(gè)結(jié)構(gòu)上與leptin相似的分子，其中之一就是Upd2蛋白。當(dāng)Rajan敲除Upd2蛋白時(shí)，盡管果蠅的卡路里攝入量正常，但從代謝水平上看這些果蠅表現(xiàn)得像是挨餓了一樣。
“只有當(dāng)我們敲除的是一種營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器，這種現(xiàn)象才能夠得到合理解釋，”Rajan說(shuō)。“如果你敲除了感知營(yíng)養(yǎng)的分子，機(jī)體就會(huì)以為自己缺乏營(yíng)養(yǎng)。阻斷這種分子當(dāng)然會(huì)引發(fā)類似饑餓的表現(xiàn)。”
進(jìn)一步研究顯示，確實(shí)處于饑餓狀態(tài)的果蠅，其體內(nèi)的Upd2水平會(huì)下調(diào)，而當(dāng)它們獲得了足夠的營(yíng)養(yǎng)時(shí)，Upd2的水平又會(huì)升高。這進(jìn)一步證實(shí)，與leptin一樣Upd2蛋白也是一種營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器。
隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)Upd2蛋白使用的神經(jīng)環(huán)路與leptin所用的環(huán)路相似，leptin通過(guò)這種環(huán)路在在大腦和脂肪組織間傳遞著營(yíng)養(yǎng)信息。當(dāng)Upd2蛋白到達(dá)大腦后，它會(huì)調(diào)節(jié)胰島素的分泌，告知果蠅應(yīng)該儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)或者將能量用于生長(zhǎng)。
Rajan及其同事還構(gòu)建了*缺乏Upd2的果蠅模型，并在Upd2基因所在的位置插入了人類瘦素基因。果蠅*整合了這種哺乳動(dòng)物的分子，并重新獲得了正常的營(yíng)養(yǎng)感知功能。“現(xiàn)在我們可以*利用模式生物果蠅的遺傳學(xué)優(yōu)勢(shì)來(lái)解決瘦素相關(guān)的復(fù)雜問(wèn)題，”Perrimon說(shuō)。“這對(duì)于那些在分子水平研究肥胖癥的科學(xué)家們來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息。”
有趣的是，leptin與Upd2的氨基酸序列*不同。不過(guò)，這兩種基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)卻有著許多結(jié)構(gòu)上的相似之處。“文獻(xiàn)上還很少出現(xiàn)這樣的情況，”Perrimon說(shuō)。Rajan將Upd2確定為果蠅的營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)器，并揭示了其作用的大腦環(huán)路，下一步他將進(jìn)一步研究這一分子作用的詳細(xì)機(jī)制。
原文摘要：
Drosophila Cytokine Unpaired 2 Regulates Physiological Homeostasis by Remoy Controlling Insulin Secretion
In Drosophila, the fat body （FB）, a functional analog of the vertebrate adipose tissue, is the nutrient sensor that conveys the nutrient status to the insulin-producing cells （IPCs） in the fly brain to release Drosophila insulin-like peptides （Dilps）. Dilp secretion in turn regulates energy balance and promotes systemic growth. We identify Unpaired 2 （Upd2）, a protein with similarities to type I cytokines, as a secreted factor produced by the FB in the fed state. When upd2 function is perturbed specifically in the FB, it results in a systemic reduction in growth and alters energy metabolism. Upd2 activates JAK/STAT signaling in a population of GABAergic neurons that project onto the IPCs. This activation relieves the inhibitory tone of the GABAergic neurons on the IPCs, resulting in the secretion of Dilps. Strikingly, we find that human Leptin can rescue the upd2 mutant phenotypes, suggesting that Upd2 is the functional homolog of Leptin.