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OTUB1通過(guò)抑制TRAF6-ASK1信號(hào)通路減輕非酒精性脂肪變性
最近更新時(shí)間：2021-11-11
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酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，包括胰島素抵抗(IR)、肥胖和高脂血癥。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的進(jìn)行性階段，伴有嚴(yán)重的肝脂肪變性、肝細(xì)胞死亡、炎癥和纖維化。目前，尚未批準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)為 NASH 量身定制的藥物干預(yù)措施。卵巢腫瘤(OTU)結(jié)構(gòu)域，泛素醛結(jié)合1 (ubiquitin aldehyde binding 1, OTUB1)，是去泛素酶(dub)的創(chuàng)始成員，調(diào)控多種代謝相關(guān)信號(hào)通路。然而，OTUB1在NASH中的作用尚不明確。OTUB1是NASH的關(guān)鍵抑制因子，可抑制TRAF6的多聚泛素化和減弱TRAF6介導(dǎo)的ASK1激活。靶向OTUB1-TRAF6-ASK1軸可能是一種有前景的新型NASH治療策略。
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的臨床特征是存在可見(jiàn)的脂滴，范圍從單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，隨著纖維化程度的增加導(dǎo)致肝硬化。據(jù)估計(jì)，NAFLD的患病率為25%，并在全球持續(xù)上升。這種急劇增加帶來(lái)了不斷累積的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝硬化和終末期肝癌患者數(shù)量不斷增加。NASH是NAFLD的一個(gè)進(jìn)行性階段，目前尚無(wú)治療藥物被批準(zhǔn)用于此病。治療仍然是減輕體重和改善胰島素抵抗 (IR)，通常通過(guò)多模式方法。考慮到NASH的快速進(jìn)展和重大的臨床問(wèn)題，進(jìn)一步研究NASH的分子機(jī)制是迫切需要的。
NAFLD 自然病程的潛在機(jī)制是復(fù)雜且多因素的。 由于遺傳和環(huán)境因素的共同作用以及腸道、脂肪組織、肝臟和胰腺之間的相關(guān)變化，多重打擊模型考慮了更廣泛的代謝阻滯。這些與多種危險(xiǎn)分子相關(guān)的因素，如肥胖、IR、2型糖尿病(T2DM)和高脂血癥，已被證實(shí)會(huì)促進(jìn)肝臟損傷。在這種情況下，全面了解 NASH 至關(guān)重要。 越來(lái)越多的研究證明，包括 Akt/FoxO2、PPAR-γ、Nrf2、IRS-、AMPK、mTOR 和表觀遺傳通路在內(nèi)的幾種信號(hào)通路與肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。根據(jù)目前NASH的病理生理機(jī)制，迫切需要代謝和肝內(nèi)治療靶點(diǎn)。
去泛素化酶Otubain 1 (OTUB1)是去泛素化酶(dub)卵巢腫瘤(OTU)結(jié)構(gòu)域家族的創(chuàng)始成員。OTU 結(jié)構(gòu)域表征了更大的預(yù)測(cè)半胱氨酸蛋白酶超家族，該超家族具有催化三聯(lián)體，通常包括天冬氨酸、半胱氨酸和組氨酸殘基。研究發(fā)現(xiàn)，OTUB1既可以直接從靶蛋白上切割泛素鏈，又可以通過(guò)阻斷特定泛素結(jié)合酶(E2s)的功能間接抑制泛素化。越來(lái)越多的研究表明，OTUB1調(diào)節(jié)多種代謝相關(guān)的信號(hào)分子，包括MAPK、mTORC1、FOXM1、p53和AKT，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、增殖、侵襲和治療耐藥。然而，OTUB1在肝臟脂肪變性特別是NASH中的作用尚不清楚。
在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)OTUB1表達(dá)在NASH發(fā)展過(guò)程中顯著降低。通過(guò)體外和體內(nèi)的功能獲得和功能喪失研究，作者證明了OTUB1在NASH中的保護(hù)作用。值得注意的是，OTUB1通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)介導(dǎo)的凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)信號(hào)級(jí)聯(lián)來(lái)抑制NASH的進(jìn)展。綜上所述，該研究結(jié)果表明OTUB1是NASH潛在的治療靶點(diǎn)。
ASK1活性耗竭逆轉(zhuǎn)OTUB1缺乏對(duì)NASH的影響
總之，該研究闡明了OTUB1在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用，并在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。總的來(lái)說(shuō)，作者對(duì) OTUB1 對(duì)肝臟脂肪變性的認(rèn)識(shí)的進(jìn)步以及研究脂質(zhì)代謝能力的技術(shù)進(jìn)步可能會(huì)揭示這些看似代謝系統(tǒng)實(shí)際上交織在一起的其他新途徑