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研究揭示小G蛋白Rheb疾病相關突變體調控mTORC1活性的分子機制
最近更新時間：2021-1-19
提 供 商：上海士鋒生物科技有限公司資料大小：45.8KB
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詳細介紹：
近日，中國科學院分子細胞科學創新中心研究員丁建平團隊在研究揭示了小G蛋白Rheb疾病相關突變體Y35N和D60K調控mTORC1活性的分子機制。
mTORC1信號通路通過感受和整合外界信息，如生長因子、能量狀態和營養水平等，調控多種生命過程。在氨基酸信號的刺激下，一系列蛋白質及復合物共同發揮功能，通過Rag GTPase將mTORC1招募到溶酶體膜上，使其被定位于溶酶體膜上的Rheb結合并激活。與其他小G蛋白類似，Rheb主要依靠結合GTP和GDP狀態的循環過程中switch區域的構象變化，發揮分子開關功能，并通過switch區域與mTOR激酶相互作用進而別構調控mTORC1的活性。Rheb在switch區域的突變直接影響了其對mTORC1信號通路的激活，如近期在多種腫瘤組織中被鑒定出的RhebY35N突變體，能夠在細胞饑餓狀態下表現出對mTORC1較高的激活作用；而失活型突變體RhebD60K無論在營養充足或饑餓條件下均不能激活mTORC1，但這些突變導致Rheb功能發生變化的分子機制均不清晰。
丁建平團隊長期從事mTORC1信號通路調控的分子機制研究，先后解析了該信號通路中一些重要調控蛋白包括Rheb、S6K1、CASTOR1和Ragulator復合物的晶體結構，揭示了它們在mTORC1信號通路中發揮功能的分子基礎。前期工作中，他們解析了Rheb-GTP和Rheb-GDP的晶體結構。在此基礎上，團隊進一步解析了RhebY35N-GppNHp、RhebY35N-GDP和RhebD60K-GDP的晶體結構。結構分析和體外功能實驗結果表明，在RhebY35N-GppNHp和RhebY35N-GDP結構中，switch I區域均“模擬”了RhebWT-GTP中的構象，導致RhebY35N無論結合GTP還是GDP均能與mTOR結合并激活mTORC1；而D60K的突變導致RhebD60K只能處于結合GDP的失活狀態，并且RhebD60K-GDP結構中switch I區域的構象與RhebWT-GDP中的類似，因此無法激活mTORC1。
該工作揭示了與疾病相關的Rheb突變體調控mTORC1活性的分子機制，有助于闡明mTORC1信號通路功能失調與相關疾病發生發展的關系，為針對這些突變體的藥物設計提供了結構基礎和理論依據