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士鋒生物端錨聚合酶與端粒
點擊次數：1118 發布時間：2014-7-9
粒是真核細胞染色體末端的一個特殊結構，由一段具有特定重復序列的DNA和端粒結合蛋白組成，是維持染色體結構穩定的重要因素。端粒dna的復制不是由dna聚合酶完成的，而是由端粒酶(omerase)催化合成后添加到染色體的末端。正常細胞隨著細胞分裂活動的進行，端粒DNA逐漸縮短，當縮短到一定程度時，染色體結構被破壞，細胞進入衰老期并以死亡而告終。但當細胞發生癌變時，由于端粒酶的重新激活，這種端粒DNA隨分裂活動發生漸進性縮短的趨勢受到阻遏，使正常細胞轉化成具有無限分裂能力的永生化惡性細胞。
研究表明，端粒DNA在與端粒蛋白共同作用下自身回折，在染色體的末端形成一個大的DNA套索結構，即t-環(omere loop)。目前已知人的端粒功能需要兩個特殊的端粒結合蛋白TRF1(omeric repeat binding factor 1)和TRF2。TRF2起到保護染色體末端的作用，TRF1參與調節端粒的長度。在端粒酶陽性的細胞中過表達TRF1導致端粒長度的縮短，而抑制TRF1的表達可以增加端粒的長度。TRF1不能控制端粒酶的表達，但可抑制端粒酶在端粒末端的作用。由此提出了“端粒長度調節的蛋白計數模型”(proteincounting mechanism for omere length regulation)：端粒DNA結合TRF1達到一個臨界數目時，便產生抑制端粒酶復合物活性的信號，端粒延伸終止;若染色體不*復制、核酸外切酶降解或發生重組，導致端粒長度縮短，端粒結合的TRF1也相應減少，當TRF1減少到臨界數目時，則重新激活端粒酶復合物，端粒長度再次延伸到特定長度。當端粒DNA結合的TRF1又重新達到臨界數目時，再次抑制端粒酶復合物的活性，從而維持了癌細胞端粒長度的穩定性。
但是，是什么因素控制TRF1與端粒DNA的結合與分離呢?直到Smith等[1]發現了端錨聚合酶(TRF1-interacting ankyrinrelated ADP-ribose polymerase，Tankyrase)，這一重要領域的研究才打開了一個全新的視野。端錨聚合酶是人端粒復合物中的一個重要組分，其基因定位于人第8號染色體[2]。它是一個由1327個氨基酸殘基構成的蛋白質，其中心區域含有24個錨蛋白(ankyrin)的重復區，C末端與聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymerase，PARP]的催化區域同源，因此具有PARP活性。端錨聚合酶在細胞內的定位依賴于細胞周期[3]。端錨聚合酶在中期與TRF1結合共存于染色體末端，此外，也存在于核孔復合物中。在有絲分裂時，伴隨核膜破裂與核孔復合物的解離，端錨聚合酶又定位于有絲分裂中心體周圍。研究表明，端錨聚合酶不具有核定位信號，它在細胞內的定位受細胞周期和TRF1調節。體外研究表明，端錨聚合酶的PARP活性作用的底物一個是TRF1，另一個是端錨聚合酶自身。端錨聚合酶與TRF1的作用是瞬時的，此時的TRF1形成二聚體。體外重組表達的端錨聚合酶可使TRF1核糖基化而喪失結合端粒DNA的能力，允許端粒酶結合端粒DNA，使端粒得以延伸。這表明，在人細胞中，端粒的功能受聚腺苷二磷酸核糖基化的調節。