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轉錄因子調控原鈣粘蛋白三維基因組機制研究取得重要進展
點擊次數：1103 發布時間：2021-5-18
在大腦發育過程中，人類860億個神經元必須通過數萬億突觸進行連接，形成復雜的神經網絡，來完成準確的信號傳遞和感覺運動、認知信息的有效處理。大腦神經網絡建立的失敗或異常會導致神經發育和神經精神障礙。為了形成合適的突觸連接，神經元進化出了自我回避機制來區分各自的*性，以最大限度地形成功能性突觸連接。脊椎動物和無脊椎動物的神經自我回避都需要細胞表面識別分子的*組合表達來產生單個細胞表面的分子識別代碼。在哺乳動物中，原鈣粘蛋白家族的約60個基因的隨機選擇性表達產生的分子多樣性，就為大腦中單個神經元提供了自我回避所需的細胞特異性。原鈣粘蛋白是如何選擇性地抑制部分成員而讓其他成員表達的分子機制尚未被*闡明。
神經元特性的有序獲得及維持需要下調轉錄抑制因子來解除神經特異性基因的抑制狀態。抑制元件的沉默轉錄因子REST或者叫神經元限制性沉默因子，就是一個重要的神經基因的抑制因子，它能抑制神經前體細胞和非神經細胞中大量神經特異性基因的表達。REST是一個含有串聯排列鋅指結構域的鋅指蛋白，通過串聯排列的鋅指結構域與人類基因組中成千上萬的位點結合后，抑制相應基因的表達，REST是怎樣識別人類基因組中成千上萬的位點這一核心問題一直沒有得到解決。
吳強團隊致力于原鈣粘蛋白三維基因組表達調控的分子機制研究。在此研究中，該團隊鑒定出原鈣粘蛋白超級增強子和可變外顯子中的REST結合位點的圖譜。該研究通過一系列實驗發現REST通過其串聯排列鋅指結構域，以堿基特異性反向平行的方式識別人類基因組中成千上萬的位點，這種方向性的結合對于REST調控神經系統基因表達至關重要，進一步研究發現REST通過構象轉換的方式來識別人類基因組中不同類型的結合位點，解開了人類基因組為什么具有不同類型的REST位點這個長久的未解之謎。人類基因組中有800多種轉錄鋅指蛋白的基因，本研究的發現對于闡明鋅指結構轉錄因子識別和構建人類基因組的機制具有重要意義。
最后，該團隊通過自主開發的DNA片段編輯技術，發現REST能夠抑制超級增強子和靶向啟動子之間的遠距離相互作用，這種三維基因組染色質高級結構的改變，伴隨著染色質表觀遺傳學修飾的改變，以及染色體架構蛋白CTCF富集的增加和DNA甲基化的降低，即REST通過方向性基因組結合后，借助CTCF介導的增強子和啟動子間的特異性相互作用和染色質表觀遺傳學修飾來改變三維基因組染色質高級結構，遠距離地抑制神經基因的表達。與傳統的啟動子附近REST結合位點抑制近距離基因表達的調控機制相比，這個發現是個全新的機制，且為全面研究神經基因是在組織器官發育中是抑制機制奠定了基礎