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復旦大學虞先濬教授Cell Res聚焦“癌癥*”
閱讀：713 發布時間：2015-3-12來自復旦大學、中科院和德克薩斯大學的研究人員證實，在胰腺癌中的ERK激酶導致了腫瘤抑制因子FBW7磷酸化及失穩定。這一研究發現發表在3月10日的《細胞研究》（Cell Research）雜志上。
論文的通訊作者是復旦大學的虞先濬( Xianjun Yu)教授。虞教授主要從事胰腺癌的臨床和基礎工作，并取得了大量的成績，在、國內專業雜志上發表論文50余篇，曾先后獲得“明治生命科學獎杰出獎"、“上海醫學科技獎"等獎勵。
胰腺導管腺癌(PDAC)是zui常見的一種胰腺癌形式，這一毀滅性的疾病5年總生存率不到5%，在所有癌癥中具有zui高的死亡率。胰腺癌的發病率大致與死亡率相等。由于缺乏實用性的早期診斷方法，只有15-20%的患者可接受手術切除治療。并且，由于癌癥早期局部或轉移性復發，*患者的5年生存率也只有18%。因此，迫切需要改善臨床實踐，這就要求更好地了解胰腺導管腺癌發生及復發的潛在機制（延伸閱讀：Nature：繪制“癌癥*"的基因組景觀圖）。
泛素蛋白酶體系統（UPS）是一種重要的蛋白質翻譯后修飾系統，參與了細胞周期調控、基因轉錄、細胞信號轉導、細胞凋亡和分化及發育等多個生物學過程，UPS系統成員基因突變或表達異常可導致多種疾病的發生，腫瘤是其中常見的一種。蛋白質的泛素化修飾需要3類酶，及泛素激活酶（E1）、泛素轉移酶（E2）和泛素連接酶（E3）依次催化完成，其中泛素連接酶的作用zui為關鍵，它負責了蛋白質底物的特異性識別和泛素連接，其種類多樣性是特定靶蛋白含量調節的有力保證。
Cullin-RING復合物構成了zui大一類泛素連接酶，其中研究較為廣泛的為SCF(Skp1-Cul1-F-box)復合物，該復合物由4個基本成員構成，即Cul1蛋白、RING蛋白、F-box蛋白和Skp蛋白。FBW7是一種重要的F-box蛋白，可識別多種原癌蛋白并促進其泛素化和后續的蛋白酶體降解，因此作為一種重要的腫瘤抑制蛋白發揮生物功能，在多種惡性腫瘤中可常常見到其基因突變或表達降低，包括胃癌、結腸癌、乳腺癌、食管鱗狀細胞癌和肝內膽管癌等。FBW7低水平表達與不良預后顯著關聯。因此確定FBW7在胰腺癌中的抑癌功能受損機制具有重要的意義。
在這篇新文章中研究人員報告稱，他們*次在胰腺癌臨床樣本中觀察到FBW7低水平表達與Ras-Raf-MEK-ERK信號通路激活顯著關聯。他們進一步證實ERK直接與FBW7互作，導致了FBW7 Thr205位點磷酸化，從而促進了FBW7泛素化及蛋白酶體降解，提高了多個FBW7底物如c-Myc的水平，由此促進了胰腺癌增殖。此外，在體內外過表達磷酸化缺陷的T20 FBW7突變體可顯著降低胰腺癌細胞的致癌潛能。