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舊瓶裝新酒：能用于治療癌癥的“新藥”
閱讀：649 發布時間：2013-11-14華盛頓州立大學的一項研究發現，對呋喃二脒藥物的簡單修飾，使得這種用來治療寄生蟲感染例如瘧疾的藥物，也能用于治療癌癥和免疫相關疾病。這項研究成果發表在11月份的Nucleic Acids Research雜志上。
在真核生物中，轉錄因子（Transcription factors，TFs），對很多細胞過程極為重要，轉錄調節在很多細胞通路中發揮的核心作用，為TFs成為藥理控制中有吸引力的靶點提供了強有力的依據。尤其是，能阻止TFs結合到調節位點的小分子抑制劑，為各種各樣的人類疾病帶來了全新的療法。對特殊調節TFs的小分子進行設計挑戰性，但是，zui近的研究已經取得了很大進展。例如，已有證據證明，序列特異性的聚酰胺能夠阻止一些TFs結合到它們的目標DNA位點上。雜環的二脒化合物也被證實對幾種TF-DNA復合物具有顯著的抑制作用，對抗癌療法的發展具有很大的潛力。
TFs的ETS家族，控制很多組織的各種生理學過程，與許多疾病有關，尤其是癌癥。另外，幾種自身免疫性疾病的信號通路依賴于一些受體，其表達是由特殊的ETS成員——例如PU.1調控。序列特異性結合是ETS介導的基因激活中的一個必需步驟，因此，用小分子抑制適當的ETS-DNA復合物，為各種各樣疾病的治療提供了很大的潛力。目前的熱力學研究已經使我們對PU.1的序列識別有了更多的理解。PU.1屬于有限的一類ETS蛋白，對富含AT的側翼序列有很強的選擇性，這是它與其它ETS類成員不同的一個特征。
由華盛頓州立大學的研究者發表在11月份的Nucleic Acids Research雜志上的一項研究發現，用來治療寄生蟲感染例如瘧疾的一大類藥物，也能被用于治療癌癥和免疫相關疾病。該論文的通訊作者、華盛頓州立大學的制藥學科學家Gregory Poon稱，轉錄因子以一種高度協調的和復雜的方式來調控基因的表達，使它們成為治療藥物的有吸引力的靶點。但是，已有證據證明很難設計影響它們的藥物。“因為這個原因，它們被稱為‘無成藥性’的，然而，zui近科學家們已經在利用藥物靶定這些轉錄因子方面取得了進展，目前我們的研究結果表明，這類藥物是Arsenal的一個有益補充。”
呋喃二脒屬于一個被稱為“雜環的雙陽離子”的藥物家族。這種藥物在例如嚴重瘧疾疾病、非洲昏睡?。ㄒ环N寄生蟲感染造成的疾病）和PCP（卡氏肺孢子蟲肺炎， HIV/AIDS患者常見的并發癥）等疾病中具有很長的使用歷史。
Poon稱，“對于呋喃二脒及相關藥物在人類中的使用，已經有大量積累的知識經驗，因此這些藥物較那些相對落后、處于臨床試驗的其它類藥物，具有一個更重要的優勢”。他們發現，對呋喃二脒藥物進行的簡單修飾，能夠對它影響某些特定基因開關相關的特殊人類蛋白的能力，產生很重要的影響。
Poon稱，“這項研究成果，相當的令人意想不到，因為我們做出修飾的分子是如此簡單，但是它有如此大的難度影響這些蛋白。”
Poon跟佐治亞州立大學的研究者合作，研究團隊發現，呋喃二脒的衍生物可以靶定一種特殊的轉錄因子，稱為PU.1。PU.1是人類免疫系統的發育和功能中的一種主要因子，也是稱為ETS的相關轉錄因子的大家族的一個成員，在例如白血病、多發性硬化癥和糖尿病的一些疾病中發揮重要作用。
提到他的合作伙伴——佐治亞州立大學的Dave Boykin和David Wilson，Poon稱，“我很幸運與這個領域的的一些科學家一起工作。目前我們的挑戰是，調整這類藥物，使它們盡可能像其它ETS家族轉錄因子具有特異性。”