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PD-1抗體能夠激活抗原特異性T細胞免疫反應

時間:2018/9/4閱讀:1415
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異性識別“檢查點分子(checkpoint molecules)”的單克隆抗體目前正應用于治療傳染性疾病與癌癥。對于患有傳染性疾病與癌癥的患者來說,體內正是缺少能夠抵抗病毒或惡性腫瘤細胞的免疫反應。Anti-PD-1或PD-L1抗體主要是通過抑制PD-1信號通路,阻斷免疫抑制效應,從而更大程度地激活針對病原體或腫瘤細胞的免疫反應。此前的實驗結果表明:通過使用PD-1抗體,能夠有效激活抗病毒或抗腫瘤免疫反應,基于這些結果,大量有關PD-1單克隆抗體的臨床試驗也在進一步地進行之中。
目前幾乎所有的針對PD-1的單克隆抗體都是人源或人源化的,它們的Fc區域要么是IgG4亞型要么是經過改造的IgG1亞型,這些抗體都不會引發抗體介導的細胞毒性效應(antibody-dependent cell mediated cytotoxicity:ADCC)。臨床試驗也證明,雖然很多細胞,包括宿主的免疫細胞表面表達PD-1分子,但是目前開發出的有效的PD-1單克隆抗體都不會對其產生殺傷作用。
 
  MSB0010718C (avelumab)是一類IgG1亞型的PD-1單克隆抗體,它能夠介導腫瘤細胞發生ADCC,然而,這一抗體對同樣表達PD-1的免疫細胞卻不會發生ADCC效應。另一方面,該抗體地激活后的免疫細胞能否產生ADCC也不得而知,為了研究這一現象背后的機制,來自NIH癌癥研究中心的Jeffrey Schlom課題組進行了深入研究,相關結果發表在近一期的《Clinical & Translational Immunology》雜志上。
 
  首先,檢測了一些不同的PD-1單克隆抗體對抗原特異性免疫反應究竟產生怎么樣的影響。他們將健康人體內的PBMC分離培養,之后接受了流感病毒等三株病毒的體外刺激,在此基礎上加入不同的PD-1抗體進行刺激。通過細胞計數,作者發現在刺激后PBMC的數量發生明顯增高(將近兩倍)。進一步分析之后,作者發現:加入所有PD-1抗體均能提高CD8陽性、CD107陽性T細胞的水平,而且這部分T細胞表達IFN-gamma的能力得到了提高。之后,作者通過體外實驗發現PD-1抗體的刺激能夠使得PBMC從產生Th1 細胞因子向產生Th2細胞因子轉變。
 
  由于健康人中有一部分對PD-1抗體并不敏感,作者比較了這些不同敏感型的人群體內免疫細胞對PD-1響應的差異。結果顯示,對PD-1有反應的人群體內的CD8+ T細胞表面表達更多的PD-1分子,這一相關性使得作者猜想有可能CD8陽性、CD107陽性T細胞的增多與其表面PD-1的分子數量有一定關系。
 
  另一方面,發現PD-1的刺激能夠降低體內CD4陽性T細胞的表達水平。經過相關性分析,作者發現在經過抗原以及PD-1抗體刺激后,PBMC中CD8的增多與CD4的減少呈顯著的相關性。進一步,作者比較了刺激前后PBMC中相關基因的表達變化。結果顯示,在加入抗原以及PD-1抗體刺激之后,PBMC中與Th2相關的基因表達量發生了顯著下降,與此同時,Th1相關的基因表達水平開始上調。
 
  綜上,證明免疫細胞在激活之后仍然能夠受到PD-1的影響,并且使得T細胞向Th1方向轉變。另一方面,PD-1抗體對于激活后的表達PD-1分子的免疫細胞并不會產生毒性作用。

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