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技術文章
跨膜酪氨酸磷酸酶CD45
點擊次數：3083 發布時間：2012-2-23
跨膜酪氨酸磷酸酶CD45
造血干細胞（HSC）微環境是一個復雜的環境，它在支持靜態造血干細胞生存的同時，也支持了造血細胞補給過程中前體細胞的擴增、分化和遷移。1,2 支持骨內膜微環境中zui原始造血干細胞的基質細胞實際上是成纖維細胞、表達CXCL12/SDF-1的網狀細胞、內皮細胞和骨形成造骨細胞的混合物。1,2 zui近，有研究顯示骨吸收破骨細胞也在微環境中起作用。3目前的證據表明此項作用涉及到造血的跨膜酪氨酸磷酸酶CD45。
CD45存在于所有造血細胞的表面，包括造血干細胞和破骨細胞，它們是造血起源的。4,5 在它的底物中，Src家族激酶（SFK）是研究得zui為深入的一種CD45底物。CD45可正向或負向影響SFK的活性，取決于它脫去了哪個磷酸酪氨酸上的磷酸基團。5 人體中CD45的缺失突變與嚴重的免疫缺陷相關。這主要是由于T細胞上CD45的缺失,正常情況下CD45本應大量存在。T細胞上的CD45是抗原反應中調節SFK活性所必需的。5 CD45缺陷型（CD45-/-）小鼠骨髓中含有正常數量的造血細胞，但zui原始造血干細胞在數量上減少，而它們對G-CSF的響應動員也受損。在某種程度上，這種缺陷是這種造血干細胞固有的特征；沒有了CD45介導的SFK活性的下調，整合素介導的粘附相應升高，而造血干細胞則更趨向于停留在微環境中。CD45-/-缺陷的造血干細胞對G-CSF刺激動員和趨化因子CXCL12/SDF-1誘導的歸巢都不響應，它負向影響了移植后的細胞植入。這些缺陷能通過補充SFK抑制劑而重建修復，意味著此項作用通常是由CD45執行的。同樣地，CD45缺陷型（CD45-/-）受體也表現出植入缺陷及隨后正常造血干細胞的動員缺陷，顯示出CD45在微環境以及造血干細胞中的作用。
盡管G-CSF被廣泛用于誘導干細胞動員進入外周循環，但許多其他的“壓力信號"也有著動員效應。6 TRANCE（TNF相關的激活誘導因子），也稱為RANK L（NF-kB配體的受體激活劑）就是這樣一種動員劑。3,4 然而，在CD45-/-小鼠中，RANK L不再能動員造血干細胞。由于破骨細胞是微環境中表達RANK L受體的主要細胞類型，這顯示破骨細胞CD45參與RANK L誘導的動員中。4 RANK L更被人熟知的是作為破骨細胞分化所必需的調節因子，而此項功能在CD45-/-小鼠中同樣表現為受損。除了異常的形態和微環境重塑，CD45-/-破骨細胞顯示出G-CSF刺激的金屬蛋白酶分泌受損，以及RANK L刺激的骨橋蛋白降解的減少，和可溶性干細胞因子（SCF；c-kit配體）釋放的下降。4 這些事件已知是由SFK調節的，對造血干細胞動員很重要。3,7-9
盡管CD45在SFK及其它底物的去磷酸化上作用已經在多種白細胞中得到證實，但CD45在破骨細胞中的作用卻是新發現。5 關于CD45還存在一些問題，尚未得到解答，包括其高度可調地表達其同型及其他分化糖基化形式的內在原因，以及鑒別其潛在的細胞外配體。不過，破骨細胞CD45在骨內膜微環境體系和造血干細胞動員中的參與為研究人員提供了新的線索，表明破骨細胞扮演的角色，無論是直接還是間接，對造血干細胞的動態平衡都很重要。
CD45的下游過程參與了造血干細胞動員
CD45去磷酸化并下調了造血干細胞中Src家族激酶（SFK）的活性。這同時降低了整合素活性和粘附，如造血干細胞α4β1和網狀細胞VCAM-1之間。CD45還下調了破骨細胞的SFK活性，讓TRANCE/RANK L去誘導MMP-9及其他蛋白酶的分泌。這些蛋白酶催化了可溶的干細胞因子（SCF）從造骨細胞中釋放及CXCL12/SDF-1的降解，這些通常是分別與造血干細胞SCF R/c-kit和CXCR4相互作用。這些相互作用的喪失導致了造血干細胞從骨髓到血液的動員。