有機化學的發展經歷了數百年的歷史，從傳統的合成方法發展到過渡金屬參與的反應，催生了一系列新穎熱門的方向。目前，定位C-H鍵活化、光致氧化還原催化等領域如日中天，為大家廣泛關注。

有機合成方法學接下來的熱門方向會是什么？近十年來逐步發展的有機電化學合成很可能接此重任。電化學在有機合成中已經取得了一些重大的突破，例如P. S. Baran課題組報道了電化學烯丙基位氧化（Nature, 2016, 533, 78-81）及S. S. Stahl課題組報道了電化學醇氧化成醛的反應（Nature, 2016, 535, 406-410）。

近日，武漢大學的雷愛文教授（點擊查看介紹）課題組報道了電極作用下吲哚與硫酚的脫氫偶聯反應構建C-S鍵，這是*結合電化學的C-S鍵構建反應。

首先作者選擇N-甲基吲哚與4-氯苯硫酚作為模板底物對反應條件進行優化，通過對電流大小、鹽、溶劑以及電極種類進行了篩選，發現采用Pt電極、電流為12 mA、LiClO4作為鹽、乙腈為溶劑時，反應效果。

圖 1. 條件優化。圖片來源： Angew. Chem. Int. Ed

隨后，作者對該類反應的底物適用性進行了考察（圖2），他們發現多數不同取代基取代的硫酚反應效果較為理想，而4-甲氧基硫酚反應效果較差，產率只有38%。作者同樣對不同吲哚底物的反應效果進行了考察，同樣得到令人滿意的底物普適性。

圖 2. 底物拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed

作者隨后同樣嘗試了其它富電子底物的反應情況（圖3），證明該反應具有更為廣闊的應用前景，富電子底物如芳香醚、胺、酚、吡咯、噻吩等底物均可發生反應。

圖 3. 不同富電子底物的反應情況。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者還對該反應進了機理驗證（圖4），首先在反應體系中加入自由基抑制劑TEMPO，發現該反應*被抑制，這說明該類反應很可能經由自由基歷程；隨后作者嘗試對反應自由基中間體進行捕獲，加入了15倍當量的P(OEt)3，得到64%的產物4a，這說明在反應體系中可能存在吲哚自由基中間體；作者接著在標準條件下不加入吲哚底物，發現反應定量得到二硫醚產物，說明在反應條件下可能存在二硫醚中間體；zui后作者嘗試了標準條件下吲哚與二硫醚反應，反應中額外加入甲醇作為質子源，zui終以56%的產率得到偶聯產物3aa，該結果表明反應中可能涉及吲哚與二硫醚的偶聯過程。

圖 4. 機理驗證。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

通過對反應中二硫醚濃度的檢測（圖5, (a)），可以看出反應初始便生成大量二硫醚，隨著反應的進行，二硫醚的濃度幾乎保持不變，但只維持在40%左右的產率，這說明反應過程中二硫醚同時參與了反應。通過對原料1a及2a的循環伏安圖（圖5, b）的分析可以看出，在電壓達到1.28 V時兩者即可發生氧化，而反應過程中電壓為1.8-2.2 V，因此存在以上氧化過程。

圖 5.反應中產物產率曲線圖（a）及循環伏安圖（b）。圖片來源： Angew. Chem. Int. Ed.

通過以上信息，作者提出該反應可能的機理。在Pt電極陽極作用下，硫酚發生單電子轉移氧化成自由基，自由基隨后迅速二聚成二硫醚。同時，在Pt電極陽極作用下，N-甲基吲哚也被氧化成吲哚自由基中間體與硫自由基或二硫醚反應，進而去質子生成偶聯產物。反應過程中伴隨著陰極還原硫酚產生氫氣。

圖 6. 反應機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

—— 總結 ——

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雷愛文課題組報道了電極作用下N-甲基吲哚與硫酚偶聯構建C-S鍵。反應溫和，底物適用性好，且體系簡單，環境友好。

電化學在有機合成方法學中取得越來越廣泛的應用，無疑值得期待。然而，這一應用當前階段究竟去到了哪個程度呢？聽聽科研大牛Phil S. Baran在美國化學會上的主題演講吧，全場近2000人聆聽，過程中無一人離席。