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藥品質(zhì)量檢測(cè)方法之分子排阻色譜法
2022年08月24日 15:09:14
來(lái)源：化工儀器網(wǎng) 點(diǎn)擊量：8536
分子排阻色譜法是根據(jù)待測(cè)組分的分子大小進(jìn)行分離的一種液相色譜技術(shù)。
【化工儀器網(wǎng) 行業(yè)百態(tài)】近年來(lái)，各類生物制劑和創(chuàng)新藥蓬勃，醫(yī)藥行業(yè)進(jìn)入上升期。藥品的安全性和有效性一直是行業(yè)專家及患者關(guān)注的焦點(diǎn)。如何保障藥品安全性和有效性高度達(dá)標(biāo)的藥品是醫(yī)藥行業(yè)的核心和公關(guān)難點(diǎn)。基于此，加強(qiáng)藥物研發(fā)項(xiàng)目的質(zhì)量管理，完善藥品檢測(cè)技術(shù)方法是保證藥品安全性和有效性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
2020版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《藥典》)四部收載了通用技術(shù)要求、藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)。其中，技術(shù)要求部分對(duì)藥品檢測(cè)方法對(duì)了詳細(xì)說(shuō)明。其中，分子排阻色譜法作為藥品分析方法的重要方法，其靈敏度、專屬性、準(zhǔn)確性均較高。
分子排阻色譜法是根據(jù)待測(cè)組分的分子大小進(jìn)行分離的一種液相色譜技術(shù)。分子排阻色譜法的分離原理為凝膠色譜柱的分子篩機(jī)制。色譜柱多以親水硅膠、凝膠或經(jīng)過(guò)修飾的凝膠如葡聚糖凝膠和瓊脂糖凝膠等為填充劑。填充劑表面分布著不同孔徑尺寸的孔，藥物分子進(jìn)入色譜柱后，它們中的不同組分按其分子大小進(jìn)入相應(yīng)的孔內(nèi)，大于所有孔徑的分子不能進(jìn)入填充劑顆粒內(nèi)部，在色譜過(guò)程中不被保留，最早被流動(dòng)相洗脫至柱外，表現(xiàn)為保留時(shí)間較短；小于所有孔徑的分子能自由進(jìn)入填充劑表面的所有孔徑，在色譜柱中滯留時(shí)間較長(zhǎng)，表現(xiàn)為保留時(shí)間較長(zhǎng)；其余分子則按分子大小依次被洗脫。
《藥典》分子排阻色譜法部分還包括對(duì)儀器的一般要求以及該種方法檢測(cè)的相關(guān)流程事項(xiàng)。
對(duì)儀器的一般要求：
在藥物分析中，尤其是分子量或分子量分布測(cè)定中，通常采用高效分子排阻色譜法。分子排阻色譜法所需的進(jìn)樣器和檢測(cè)器同高效液相色譜法(《藥典》通則 0512)，液相色譜泵一般分常壓、中壓和高壓泵。
該種方法選用與供試品分子大小相適應(yīng)的色譜柱填充劑。使用的流動(dòng)相通常為水溶液或緩沖溶液，溶液的 pH 值不宜超出填充劑的耐受力，一般 pH 值在 2~8 范圍。流動(dòng)相中可加入適量的有機(jī)溶劑，但不宜過(guò)濃，一般不應(yīng)超過(guò) 30%，流速不宜過(guò)快，一般為0.5~1.0ml/min。
檢測(cè)流程及方法提要：
1.系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：分子排阻色譜法的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中色譜柱的理論板數(shù)(n)、分離度、重復(fù)性、拖尾因子的測(cè)定方法。
在一般情況下，同高效液相色譜法(《藥典》通則 0512)項(xiàng)下方法，但在高分子雜質(zhì)檢查時(shí)，某些藥物分子的單體與其二聚體不能達(dá)到基線分離時(shí)，其分離度的計(jì)算公式為：
2測(cè)定法：主要包括分子量測(cè)定法、生物大分子聚合物分子量與分子量分布的測(cè)定法、高分子雜質(zhì)測(cè)定法。
(1)子量測(cè)定法一般適用于蛋白質(zhì)和多肽的分子量測(cè)定。按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法，選用與供試品分子大小相適宜的色譜柱和適宜分子量范圍的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
(2)生物大分子聚合物分子量與分子量分布方法測(cè)定時(shí)，選用與供試品分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)相同或相似的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)十分重要。此外，由于生物大分子聚合物如多糖、多聚核苷酸和膠原蛋白等具有分子大小不均一的特點(diǎn)，故生物大分子聚合物分子量與分子量分布是控制該類產(chǎn)品的關(guān)鍵指標(biāo)。
(3)高分子雜質(zhì)測(cè)定法主要用于檢測(cè)高分子聚合物或高分子物質(zhì)，并按各品種項(xiàng)下規(guī)定的色譜條件進(jìn)行分離。由于高分子雜質(zhì)系指供試品中含有分子量大于藥物分子的雜質(zhì)，該種物質(zhì)通常是在藥物生產(chǎn)或貯存過(guò)程中產(chǎn)生的高分子聚合物或在生產(chǎn)過(guò)程中未除盡的可能產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的高分子物質(zhì)。
3.定量方法：主要包括主成分自身對(duì)照法 、面積歸一化法、限量法、自身對(duì)照外標(biāo)法四種。成分自身對(duì)照法 、面積歸一化法均同高效液相色譜法(《藥典》通則 0512)項(xiàng)下規(guī)定。
其中，成分自身對(duì)照法一般用于高分子雜質(zhì)含量較低的品種。限量法一般用于混合物中高分子物質(zhì)的控制。值得注意的是，限量法除另有規(guī)定外，不得檢岀保留時(shí)間小于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)保留時(shí)間的組分。自身對(duì)照外標(biāo)法一般用于 Sephadex G-10 凝膠色譜系統(tǒng)中 β-內(nèi)酰胺抗生素中高分子雜質(zhì)的檢查。
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