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上海藥物所徐華強課題組利用冷凍電鏡技術揭示抗偏頭痛藥物選擇性作用機制
2021年08月26日 09:25:43
來源：中科院上海藥物研究所 點擊量：6715
近日，中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組利用冷凍電鏡技術，首次解析了5-HT1F受體結合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的復合物結構，揭示了拉米替坦選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。
【化工儀器網 項目成果】偏頭痛是一種影響極為廣泛的神經系統疾病，在全球范圍內波及超過10億人口，造成了巨大的社會經濟負擔。據統計，歐洲每年因偏頭痛造成超過270億歐元的經濟損失，在中國約每11個成人中就有1人遭受偏頭痛的困擾。此外，偏頭痛還會伴隨包括抑郁癥、焦慮癥、癲癇、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病癥，給患者及其家庭帶來沉重負擔。
5-羥色胺(5-HT)家族受體是偏頭痛、抑郁癥、精神分裂癥等中樞神經疾病的重要靶點。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三種亞型與偏頭痛的治療密切相關。多年以來，靶向5-HT1B/1D的激動劑曲普坦類藥物被廣泛用于偏頭痛的治療。然而，該類藥物的血管收縮特性給患有冠心病、腦血管疾病或高血壓病史的患者帶來了一定的治療風險。2019年，美國FDA批準了一種高選擇性靶向5-HT1F的新型急性偏頭痛治療藥物——拉米替坦(Lasmiditan)。拉米替坦能有效地避免曲普坦類藥物在心血管方面的副作用，然而其選擇性靶向5-HT1F受體的機理尚不明確。5-HT1F作為極具前景的抗偏頭痛靶點，對其結構、功能以及選擇性藥物的作用機制的研究具有重要意義。
近日，中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組利用冷凍電鏡技術，首次解析了5-HT1F受體結合G蛋白以及抗偏頭痛藥物拉米替坦的復合物結構，揭示了拉米替坦選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。
冷凍電鏡技術，也叫冷凍電子顯微鏡技術，是在低溫下使用透射電子顯微鏡觀察樣品的顯微技術，即把樣品凍起來并保持低溫放進顯微鏡里面，用高度相干的電子作為光源從上面照下來，透過樣品和附近的冰層，受到散射。研究人員再利用探測器和透鏡系統把散射信號成像記錄下來，最后進行信號處理，得到樣品的結構。
冷凍電鏡技術作為一種重要的結構生物學研究方法，它與X射線晶體學、核磁共振一起構成了高分辨率結構生物學研究的基礎。這項技術獲得了2017年的諾貝爾化學獎。獲獎理由是“開發出冷凍電子顯微鏡技術(也稱為低溫電子顯微鏡技術)用于確定溶液中的生物分子的高分辨率結構”，簡化了生物細胞的成像過程，提高了成像質量。
徐華強課題組的成果以“Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex”為題，于2021年7月8日在《細胞研究》(Cell Research)上在線發表。
5-HT1F屬于5-HT1亞家族成員，但在同源性和配體激活效應上與該亞家族的其它亞型差別相對較大，這也使得5-HT1F成為具有潛力的選擇性抗偏頭痛靶點。研究團隊經過純化、冷凍制樣和數據處理等條件摸索，突破了5-HT1F受體-G蛋白復合物表達量低、復合物組裝不穩定的技術瓶頸，最終獲得高質量的復合物結構。5-HT1F受體的胞外區附近結構相對其他5-HT亞型受體具有顯著的構象變化，這也是藥物拉米替坦能夠高選擇性結合5-HT1F受體的結構基礎。
a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦復合物的電鏡密度圖(a)和原子模型(b)；
c. 拉米替坦的結合口袋示意圖；
d. 拉米替坦與5-HT1F受體的相互作用模式圖；
e. G蛋白招募實驗顯示拉米替坦對5-HT1F受體具有高度選擇性。
c. 拉米替坦的結合口袋示意圖；
d. 拉米替坦與5-HT1F受體的相互作用模式圖；
e. G蛋白招募實驗顯示拉米替坦對5-HT1F受體具有高度選擇性。
徐華強課題組長期致力于在5-羥色胺家族受體的結構與功能研究，并取得了一系列系統性的重要成果。該研究團隊于2013年在Science上發表首個5-HT1B受體的晶體結構1；于2018年在Cell Discovery上發表了首個拮抗狀態的5-HT1B受體結構2；于2021年3月在Nature上發表3個不同亞型的5-HT受體與G蛋白復合物的冷凍電鏡結構，并首次揭示了5-HT受體的脂質調控、組成型激活以及與抗精神分裂癥、抗抑郁藥物阿立哌唑的作用機制3。該團隊在5-HT1F受體和抗偏頭痛藥物的作用機制上取得的成果，進一步實現了5-HT受體系統研究領域的重要突破。
上海藥物所和上海科技大學聯合培養博士生黃思婕、上海藥物所博士生徐沛雨和研究助理譚陽霞為文章的共同第一作者；上海藥物所徐華強研究員和蔣軼研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市市級科技重大專項、國家自然科學基金和國家科技重大專項的資助。
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